En el imperio incaico, el emperador Kuzco es egoísta, narcisista, malcriado, no presta atención a las necesidades de los demás, especialmente de los campesinos, ofende y abusa de sus sirvientes, utiliza su poder por razones increíblemente frívolas y no se toma muy en serio su posición de emperador. En la víspera de su 18º cumpleaños, Kuzco planea celebrarlo arrasando despiadadamente una aldea local para construir una fastuosa y lujosa mansión de verano llamada "Kuzcotopia", en contra de las objeciones del líder de la aldea, Pacha. Cuando Kuzco despide injustificadamente a su confabuladora asesora Yzma por hacer repetidamente su trabajo como emperador, ésta trama robarle el trono asesinándolo en la cena con veneno. Sin embargo, su poco inteligente pero bondadoso ayudante, Kronk, mezcla accidentalmente la bebida de Kuzco con una poción que lo transforma en una llama en lugar de causarle la muerte. Siguiendo las instrucciones de Yzma, Kronk deja inconsciente a Kuzco e intenta deshacerse de él fuera de la ciudad. Después de que un golpe de conciencia (personificado por su ángel y demonio en el hombro) impida a Kronk arrojar a Kuzco por una cascada, deja caer inadvertidamente la bolsa que contiene a Kuzco sobre el carro de Pacha. Pacha vuelve a casa, pero no se atreve a contarle a su alegre familia los planes de Kuzco. Pacha acaba descubriendo a Kuzco cuando éste recupera la conciencia, donde acusa falsamente a Pacha de haberle convertido en llama y de haberle secuestrado. Kuzco ordena a Pacha que le escolte de vuelta al palacio, pero Pacha se niega a ayudar a Kuzco a volver a la capital a menos que cambie de opinión y construya Kuzcotopia en otro lugar. Kuzco y Pacha tienen entonces un gran número de discusiones y, tras una de ellas, Pacha permite inicialmente que Kuzco se adentre solo en la selva cercana, pero finalmente lo sigue y lo rescata de una manada de jaguares.

Kuzco acepta las condiciones de Pacha para acompañarle a casa, pero intenta dejar a Pacha colgado de un viejo puente a una hora de camino del palacio. Se produce un altercado entre ellos después de que Kuzco también caiga por el puente, lo que provoca el derrumbe total del mismo. Kuzco y Pacha cooperan entonces para salvarse de caer a un arroyo infestado de cocodrilos y Kuzco incluso salva a Pacha en un momento dado, ganándose el favor de Pacha Kuzco. Mientras tanto, Yzma acaba descubriendo que Kronk no ha conseguido eliminar a Kuzco, por lo que ambos se ponen en marcha para encontrarlo. Los dos llegan al mismo tiempo a una cafetería, sin darse cuenta de la presencia de los demás (Kuzco y Pacha están disfrazados y no se dan cuenta). Mientras Kuzco discute con el cocinero, Pacha escucha los planes de Yzma y Kronk no reconoce a Pacha por poco. Kuzco, ajeno a la traición de Yzma, desprecia el intento de Pacha de advertirle por estupidez y se marcha (como se muestra in medias res al principio de la película), sólo para escuchar poco después las maquinaciones de Yzma y Kronk sobre él mismo. Tras darse cuenta de que nadie en el imperio le echa de menos por su comportamiento egoísta, arrogante y malcriado, Kuzco se prepara para resignarse a la vida como una llama normal, pero encuentra a Pacha esperando entre un rebaño y se reconcilia con él. Kronk, por su parte, finalmente recuerda a Pacha y su conexión con Kuzco. Él e Yzma les esperan en la casa de Pacha, haciéndose pasar por familiares lejanos. Pacha hace que su familia retrase a Yzma encerrándola a ella y a Kronk en un armario, dándoles a él y a Kuzco una ventaja para volver a la capital.

Encuentran el laboratorio secreto de Yzma y numerosas pociones de transformación, pero Yzma ha tomado la poción que devolvería a Kuzco a la normalidad. Le ordena a Kronk que mate a Kuzco y a Pacha, pero éste no se atreve a hacerlo, y Yzma le hace caer por una trampilla después de que él intente matarla a ella dejando caer un candelabro sobre su cabeza. Yzma deja caer el frasco humano entre una colección dispersa de otros, y llama a los guardias del palacio para que capturen a Kuzco y Pacha. Se produce una persecución por el palacio en la que Kuzco y los guardias consumen diferentes viales, transformándose en diferentes animales. Cuando Kuzco y Pacha se ven acorralados en los salientes de una gigantesca estructura de piedra, descubren que sólo les quedan dos viales. Yzma se lanza sobre Kuzco, pero accidentalmente cae sobre uno de los dos, convirtiéndose en un pequeño gato. A pesar de la transformación, se las arregla para ganar ventaja en la lucha por el último vial, pero Kronk lo frustra inesperadamente abriendo una ventana. Kuzco se lo bebe y vuelve a su forma humana.

Ahora completamente cambiado, reparando a aquellos a los que ofendió y recuperando su trono, Kuzco, tras fingir molestia por el "engaño" de Pacha sobre su montaña, opta por construir su casa de verano en una colina vecina desocupada. Algún tiempo después, Kuzco se reúne con Pacha y su familia en su modesto complejo turístico. En otro lugar, Kronk se ha convertido en líder de los exploradores y entrena a una nueva hornada de exploradores en el lenguaje de las ardillas, incluyendo a la reticente Yzma, que sigue teniendo forma de gato.