El prominente cirujano vascular de Chicago, Dr. Richard Kimble, llega a su casa y encuentra a su esposa, Helen, herida de muerte por un hombre con un brazo protésico. Kimble lucha con el asesino, que escapa. La falta de pruebas de que se haya forzado la entrada, la lucrativa póliza de seguro de vida de Helen y una llamada errónea al 911 hacen que Kimble sea detenido por error. Es entonces condenado por asesinato en primer grado y recibe una sentencia de muerte.

Mientras es trasladado en autobús al corredor de la muerte, los compañeros de Kimble intentan fugarse. En el pandemónium, dos presos y el conductor mueren, enviando el autobús por un barranco y al paso de un tren que se aproxima. Kimble salva a un guardia, escapa de la colisión y huye mientras el tren descarrila. Horas más tarde, el ayudante del sheriff Samuel Gerard y sus colegas Renfro, Biggs, Newman y Poole llegan al lugar del accidente y ponen en marcha una masiva persecución.

Kimble se cuela en un hospital para curar sus heridas y altera su aspecto. Elude a las autoridades en una ambulancia robada y está a punto de ser capturado en un túnel de la autopista, pero se cuela por una alcantarilla. Gerard le sigue y acorrala a Kimble en el borde de un vertedero sobre una presa; Kimble salta al agua de abajo y escapa.

Kimble regresa a Chicago para buscar al verdadero asesino, adquiriendo algo de dinero de su amigo y colega, el Dr. Charles Nichols. Haciéndose pasar por conserje, Kimble se infiltra en el departamento de prótesis del Hospital del Condado de Cook para obtener los nombres de los pacientes masculinos con prótesis de brazo. Mientras está allí, Kimble falsifica nuevas órdenes médicas para un joven paciente traumatizado que fue diagnosticado erróneamente, salvando su vida. Kimble escapa después de que un médico sospechoso se enfrente a él y alerte a los de seguridad.

Especulando que Kimble ha vuelto a Chicago para buscar al manco, Gerard localiza a Kimble en el Ayuntamiento de Chicago, que está allí para investigar a un hombre encarcelado de su lista. Kimble escapa a duras penas de la persecución subsiguiente y desaparece en el desfile del Día de San Patricio. Más tarde, Kimble irrumpe en la residencia de Frederick Sykes, otro amputado de la lista de Kimble. Al ver una foto de Sykes, Kimble lo reconoce como el asesino de su esposa. Sykes, antiguo agente de policía, se encarga de la seguridad de Devlin-MacGregor, una empresa farmacéutica que va a lanzar un nuevo medicamento llamado Provasic. Kimble había analizado previamente las muestras de prueba del fármaco y descubrió que causaba daños en el hígado, lo que debería haber impedido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Kimble y un colega deducen que el Dr. Nichols, que dirigió el desarrollo del fármaco y se beneficiará de las ventas, organizó un encubrimiento falsificando los hallazgos para conseguir la aprobación de Provasic. Nichols hizo que Sykes cometiera el ataque que mató a Helen (que en realidad pretendía matar a Kimble), y presumiblemente hizo que Sykes matara al Dr. Alec Lentz, que también trabajaba en el desarrollo del fármaco y descubrió sus posibles daños. Antes de salir de la casa de Sykes, Kimble telefonea a Gerard, con la intención de que la llamada sea rastreada.

Kimble se dirige a una conferencia en la que Nichols presenta el Provasic. Sykes rastrea y ataca a Kimble en un tren "L". En el forcejeo, Sykes dispara mortalmente a un policía de tránsito antes de que Kimble lo someta y lo espose a un poste. En la conferencia, Kimble se enfrenta públicamente a Nichols por haber falsificado la investigación médica de Provasic y por haber orquestado los asesinatos. La pelea que se produce les lleva al tejado del hotel antes de que ambos caigan por una claraboya y en el hueco de un ascensor. Nichols recupera el conocimiento e intenta escapar por la lavandería, perseguido por Kimble.

Los Marshalls llegan al lugar de los hechos, Gerard y Renfroe persiguen a los combatientes mientras Newman evita que la policía de Chicago dispare a Kimble (que creen que mató al agente de tránsito). Gerard le dice a Kimble que sabe de la conspiración de Nichols y que Kimble es inocente. Nichols noquea a Renfro, toma su arma y apunta a disparar a Gerard. Kimble ataca a Nichols por la espalda, rescatando a Gerard. Kimble se entrega a Gerard, mientras que Sykes y Nichols son arrestados. En la parte trasera de un coche patrulla, Gerard quita las esposas a Kimble, que le dice a Gerard: "Pensé que no te importaba". Gerard sonríe y dice: "No me importa. No se lo digas a nadie, ¿vale?". Los dos hombres se alejan en la noche, con la exoneración de Kimble asegurada.