En la Universidad de Culver, en Virginia, el general Thaddeus "Thunderbolt" Ross se reúne con el doctor Bruce Banner, colega y novio de su hija Betty, en relación con un experimento que, según Ross, pretende hacer a los humanos inmunes a la radiación gamma. El experimento -parte de un programa de "supersoldados" de la Segunda Guerra Mundial que Ross espera recrear- fracasa. La exposición a la radiación gamma hace que Banner se transforme en Hulk durante breves periodos de tiempo, siempre que su ritmo cardíaco supere los 200 latidos por minuto. Hulk destruye el laboratorio y sus alrededores, matando a varias personas en el interior e hiriendo al General y a Betty, y a otras personas en el exterior. Banner se convierte en un fugitivo del ejército estadounidense y de Ross, que quiere convertir a Hulk en un arma.

Cinco años más tarde, Banner trabaja en una fábrica de botellas en Rocinha, Río de Janeiro, Brasil, mientras busca una cura para su enfermedad. En Internet, colabora anónimamente con un colega conocido sólo como "Mr. Blue". Está aprendiendo técnicas de yoga para ayudar a mantener el control y no se ha transformado en cinco meses. Después de que Banner se corte el dedo, una gota de su sangre cae en una botella, que acaba siendo ingerida por un consumidor anciano en Milwaukee, Wisconsin, lo que le provoca la enfermedad gamma. Utilizando la botella para localizar a Banner, Ross envía un equipo de fuerzas especiales, dirigido por Emil Blonsky, para capturarlo. Banner se transforma en Hulk, derrota al equipo de Blonsky y lo hiere gravemente. Después de que Ross le explique cómo se transformó Banner en Hulk, Blonsky acepta que le inyecten una pequeña cantidad de un suero similar, que le da mayor velocidad, fuerza, agilidad y poderes curativos, pero también empieza a deformar su esqueleto y a perjudicar su juicio.

Banner regresa a la Universidad de Culver y se reúne con Betty. Banner es atacado por segunda vez por las fuerzas de Ross y Blonsky, avisados por el sospechoso novio de Betty, Leonard Samson, lo que hace que Banner se transforme de nuevo en Hulk. La batalla que tiene lugar fuera de la universidad resulta inútil para las fuerzas de Ross, y se retiran, aunque Blonsky, cuya cordura se tambalea, ataca y se burla de Hulk. Hulk hiere gravemente a Blonsky y huye con Betty. Después de que Hulk se convierta en Banner, él y Betty huyen, y Banner se pone en contacto con el Sr. Azul, que les insta a reunirse con él en la ciudad de Nueva York. El Sr. Azul es en realidad el Dr. Samuel Sterns, biólogo celular, que le dice a Banner que ha desarrollado un posible antídoto para la enfermedad de Banner. Después de una prueba exitosa, advierte a Banner que el antídoto sólo puede revertir cada transformación. Sterns revela que ha sintetizado las muestras de sangre de Banner, que éste envió desde Brasil, en un gran suministro, para aplicar su "potencial ilimitado" a la medicina. Temeroso de que el poder de Hulk caiga en manos de los militares, Banner desea destruir el suministro de sangre.

Un recuperado Blonsky se une a las fuerzas de Ross para un tercer intento de detener a Banner. Tienen éxito, y Banner y Betty son llevados en un helicóptero. Blonsky se queda atrás y ordena a Sterns que le inyecte la sangre de Banner, ya que codicia el poder de Hulk. El experimento muta a Blonsky en la Abominación, una criatura con un tamaño y una fuerza que supera a la de Hulk. Ataca a Sterns, que recibe parte de la sangre de Banner en un corte en la frente, lo que hace que él también empiece a mutar. La Abominación arrasa con Harlem. Al darse cuenta de que Hulk es el único que puede detener a la Abominación, Banner convence a Ross para que lo libere. Salta del helicóptero de Ross y se transforma tras tocar el suelo. Tras una batalla por todo Harlem, Hulk derrota a la Abominación casi estrangulándolo con una cadena, pero le perdona la vida al escuchar la súplica de Betty y deja a la Abominación para que Ross y sus fuerzas lo detengan. Después de tener un momento de paz con Betty, Hulk huye de Nueva York.

Un mes después, Banner se encuentra en Bella Coola, Columbia Británica. En lugar de reprimir su transformación, comienza a transformarse de forma controlada con una ligera sonrisa. Más tarde, Tony Stark se acerca a Ross en un bar local y le informa de que se está formando un equipo.