El Mariachi es reclutado por el oficial de la CIA Sheldon Jeffrey Sands para matar al general Emiliano Márquez, un oficial corrupto del ejército mexicano que ha sido contratado por el narcotraficante mexicano Armando Barillo para asesinar al presidente de México y derrocar al gobierno durante un periodo de disturbios en Culiacán (la capital de Sinaloa) que pone a prueba la presidencia. Muchos años antes, El Mariachi y su esposa Carolina se enfrentaron a Márquez en un tiroteo e hirieron al general; en represalia, Márquez acabó con la vida de Carolina y su hija en una emboscada. Además de El Mariachi, Sands convence al ex agente del FBI Jorge Ramírez para que salga de su retiro y mate a Barillo, quien había asesinado a su compañero Archuleta en el pasado. Además, el agente de la AFN Ajedrez es asignado por Sands para seguir a Barillo.

Mientras vigila las actividades de Barillo, Ramírez conoce a Billy Chambers, un fugitivo estadounidense que ha estado viviendo bajo la protección de Barillo, pero que ya no puede soportar las horribles tareas que se ha visto obligado a realizar para él. Ramírez convence a Chambers de que le proporcionará protección a cambio de acercarse a Barillo marcando el chihuahua de la mascota de Chambers con un micrófono oculto, y Chambers acepta completar el trato entregándose a las autoridades estadounidenses una vez que Barillo haya sido capturado. El agente de Sands, Cucuy, originalmente contratado para vigilar a El Mariachi, en lugar de eso, tranquiliza a El Mariachi y lo entrega a Barillo, ofreciendo también revelar los detalles del plan de Sands. Cucuy, sin embargo, es rápidamente asesinado por Chambers mientras que El Mariachi escapa de su cautiverio y llama a sus amigos Lorenzo y Fideo para que le ayuden en su misión.

Mientras vigila la actividad de Barillo en el exterior de un hospital, Ramírez se da cuenta de que unos hombres armados irrumpen en el edificio y los sigue. Descubre que un grupo de médicos ha sido abatido a tiros y que Barillo ha muerto desangrado a causa de una reconstrucción facial chapucera, pero se da cuenta de que el cadáver de la mesa de operaciones es un doble del cuerpo antes de ser noqueado y secuestrado por el verdadero Barillo y Ajedrez, que se revela como la hija de Barillo. Sands se da cuenta de que su misión se ha visto comprometida, pero es demasiado tarde, ya que es capturado por Barillo y Ajedrez, que le sacan los ojos antes de enviarlo fuera. A pesar de su ceguera, consigue abatir a un sicario que le sigue con la ayuda de un chicle.

Mientras Culiacán celebra el Día de los Muertos durante la visita del presidente, Márquez y su ejército irrumpen y atacan el palacio presidencial. Sin embargo, las tropas de Márquez se encuentran con la resistencia no sólo de los guardaespaldas del Presidente, sino también de los ciudadanos de Culiacán y de los Mariachis. Sands había dado instrucciones a El Mariachi para que permitiera matar al Presidente antes de atacar a Márquez, pero los Mariachis, llegando a la conclusión de que el Presidente es un buen hombre, intervienen antes y lo protegen. Márquez entra en el palacio presidencial, sólo para enfrentarse de nuevo a El Mariachi, que le dispara a las rótulas antes de matarlo de un tiro en la cabeza. Ramírez, que fue liberado del cautiverio por Chambers, se enfrenta a Barillo. Después de que Barillo abata a tiros a Chambers, Ramírez y El Mariachi matan al capo de la droga. Sands consigue matar a tiros al sádico Ajedrez frente al palacio presidencial. Al final, Lorenzo y Fideo se marchan con el dinero que Barillo utilizaba para pagar a Márquez, y ayudan al presidente a escapar a salvo del intento de golpe. Ramírez se despide de Sands y se marcha, habiendo vengado la muerte de su compañero. El Mariachi entrega entonces su parte del dinero a su pueblo natal antes de caminar hacia el atardecer.