Mientras intentaba desarrollar una cura para la enfermedad de alzheimer, Will Rodman (James Franco) prueba un nuevo virus para contrarrestar la enfermedad en simios proporcionados por su compañía Gen-Sis.

Después de una desastrosa presentación a los miembros de la junta, el proyecto se termina, pero Will salva la vida de un joven simio que nació de uno de los simios de prueba y se lo lleva a casa. Will continúa su investigación sobre el simio, al que su padre llama César, y los dos desarrollan una relación afectiva.

Mientras César crece, Will lo lleva a través del puente Golden Gate al bosque de secoyas para pasear libre. Desafortunadamente, la droga que Will creó no tiene efectos permanentes en los sujetos de prueba.

Después de que César ataca violentamente al vecino de Will, Hunsiker (David Hewlett), cuando éste amenaza al padre de Will, se ve obligado a llevarlo a una reserva de simios donde los otros simios golpean a César y los cuidadores abusan de él.

César se da cuenta de que nunca podrá vivir en armonía con el mundo humano y se lanza a robar algunos de los virus de Will y expone a sus compañeros simios a la medicación. César comienza a entrenarlos para que le obedezcan.

Will es obligado a probar una cepa más fuerte del virus en otros simios con gran éxito, pero después de que un compañero de trabajo llamado Robert (Tyler Labine) es expuesto, muere violentamente. El virus sólo funciona en los simios matando a todos los humanos expuestos a él.

Las noticias nos informan que la nave espacial Icarus (que alberga a la tripulación de Charlton Heston del Planeta de los Simios original) ha despegado, y más tarde se pierde.

Después de matar al sádico cuidador de simios Dodge Landon (Tom Felton) en defensa propia, perdonando la vida del simpático cuidador Rodney, y dándose cuenta de que puede hablar inglés, César saca a los simios de su prisión y destruye Gen-sys, liberando a los simios inteligentes de allí también.

Tras un enfrentamiento con la policía, los simios cruzan con éxito el puente Golden Gate y llegan al bosque Redwood. Will encuentra a César y le ruega que vuelva a casa. En inglés, César le informa a Will que está en casa, y con la bendición de Will, él y sus compañeros simios se balancean en los grandes árboles.

Después de los créditos vemos que el vecino de Will, Hunsiker, es un piloto. Anteriormente en la película Robert estornudó sobre Hunsiker, dándole el virus mortal. A medida que Hunsiker viaja por el mundo, el virus mortal para los humanos comienza a extenderse.