En el año 3067 a.C., el Rey Escorpión dirige un ejército para conquistar el mundo. Sin embargo, su ejército es derrotado y exiliado al desierto de Ahm Shere. Después de que el Rey Escorpión jure entregar a Anubis su alma a cambio del poder de derrotar a sus enemigos, se forman mágicamente un oasis y una pirámide, y el Rey Escorpión recibe un ejército de guerreros con aspecto de chacal. El ejército de Anubis arrasa Egipto, pero una vez terminada su tarea, Anubis reclama el alma del Rey Escorpión y el ejército regresa al Inframundo.

En 1933, Rick O'Connell y su esposa Evelyn exploran unas antiguas ruinas con su hijo, Alex, donde encuentran el Brazalete de Anubis. En Londres, el brazalete se fija en Alex, mostrándole una visión que le dirige a Ahm Shere. Evelyn es capturada por un culto egipcio que resucita a Imhotep con el Libro de los Muertos; desean utilizar su poder para derrotar al Rey Escorpión, dándole el mando del ejército de Anubis para conquistar el mundo. El culto, dirigido por Baltus Hafez, incluye al ejecutor Lock-Nah y a Meela Nais, la reencarnación física del amor de Imhotep, Anck-su-namun. Los O'Connell se disponen a rescatar a Evelyn, acompañados por su hermano Jonathan y el Medjai Ardeth Bay. Jonathan consigue un misterioso cetro dorado.

Rick libera a Evelyn y huye, pero Alex es posteriormente secuestrado por Lock-Nah y obligado a viajar a Egipto junto con la secta. Los O'Connell los persiguen, con la ayuda de Izzy, socio de Rick. El brazalete le da a Alex las indicaciones para llegar a Ahm Shere que el culto sigue; Imhotep obliga a Alex a cooperar advirtiéndole que, si no entra en los límites de la pirámide en una semana, el brazalete lo matará. En cada lugar, Alex deja pistas para sus padres, que le siguen en el dirigible de Izzy. Imhotep utiliza el Libro de los Muertos para dar a Meela el alma de Anck-su-namun, pero al hacerlo, permite a Evelyn desbloquear los recuerdos de su vida anterior como la princesa Nefertiri, guardiana del brazalete e hija del faraón Seti I.

En el borde del Oasis, Imhotep se da cuenta de la persecución y utiliza su magia para estrellar el dirigible; Izzy se queda atrás con la esperanza de repararlo. Al anochecer, los O'Connell se infiltran en la secta, pero ambos grupos son atacados por momias pigmeas. Rick recupera a Alex mientras Ardeth mata a Lock-Nah. Escapan de los pigmeos, que matan a todos los miembros del culto excepto a Baltus, Imhotep y Anck-su-namun. Los O'Connell llegan a la pirámide justo cuando sale el sol y el brazalete se desprende de Alex. Anck-su-namun, Imhotep y Baltus llegan y matan a Evelyn antes de entrar en la pirámide.

Dentro de la pirámide, Baltus se pone el brazalete y revive al ejército, pero a costa de perder su brazo. Anubis toma los poderes de Imhotep, queriendo que luche como un mortal. Rick encuentra a Imhotep invocando al Rey Escorpión dentro de la pirámide y lucha contra él. El Rey Escorpión, ahora convertido en un enorme monstruo, interrumpe la lucha y ataca a Rick. Al mismo tiempo, Ardeth y los Medjai luchan contra el ejército resucitado de Anubis en el exterior. Mientras Rick y el Rey Escorpión luchan, Baltus queda atrapado en el cuerpo a cuerpo y es asesinado por el Rey Escorpión. Jonathan y Alex roban el Libro de los Muertos a Anck-su-namun y lo utilizan para resucitar a Evelyn, que se enfrenta a Anck-su-namun. Rick descubre que el cetro de Jonathan es en realidad una lanza mística, que utiliza para apuñalar al Rey Escorpión, enviándolo a él y al ejército de vuelta al Inframundo.

Mientras el oasis comienza a destruirse y la pirámide se desmorona, Rick e Imhotep se aferran al borde de un pozo que conduce al inframundo. Rick implora a Evelyn que escape antes de que sea demasiado tarde, pero ella arriesga su vida para poner a Rick a salvo. Al ver esto, Imhotep suplica a Anck-su-namun que le salve, pero ella le abandona. Con el corazón roto, Imhotep se suelta y cae en el inframundo. Mientras tanto, el derrumbe de la pirámide hace que Anck-su-namun caiga en un pozo de escorpiones, matándola. Izzy llega con un dirigible modificado y rescata a los O'Connell justo antes de que el oasis y la pirámide queden totalmente destruidos, aunque no antes de que Jonathan robe la joya de cristal de la pirámide. Parten hacia el atardecer, con Ardeth Bay saludando antes de cabalgar.