Una mujer cautiva, obligada a criar niños mutantes, es incapaz de proporcionar una descendencia sana tras dar a luz a un mortinato y es asesinada por Papá Hades, líder del clan mutante endogámico que vive en un pueblo de pruebas nucleares en el desierto de Nuevo México, designado como Sector 16. Tras los acontecimientos de la primera película, el Departamento de Defensa de los Estados Unidos envía un ejército militar para ocupar el lugar y exterminar al resto del clan mutante. El coronel Lincoln Redding y un trío de científicos que trabajan en esa zona en la instalación de un sistema de vigilancia son atacados por los mutantes.

Más tarde, un grupo de guardias nacionales en formación, dirigidos por el sargento Jeffrey "Sarge" Millstone, son enviados al desierto para reabastecer a los científicos. Llegan y encuentran el campamento base abandonado tras el ataque de los mutantes. Cuando los soldados captan una débil llamada de auxilio, Sarge organiza una misión de búsqueda y rescate por las colinas. Napoleón y Amber, que se quedan en el campamento, encuentran y recuperan a uno de los científicos desaparecidos en el baño portátil del campamento, pero éste muere antes de poder avisarles. Los dos son entonces atacados por los mutantes, que destruyen su transporte y roban sus armas, obligándoles a correr hacia las colinas para avisar a los demás. El grupo de búsqueda es atacado por los mutantes; Mickey es arrastrado a un agujero de cerrojo y asesinado por Stabber, y Sarge muere accidentalmente por el fuego amigo de Spitter justo antes de que Napoleón y Amber se reúnan con el grupo. Escupidor muere después de que uno de los mutantes sabotee su equipo de rappel cuando los demás intentan bajarlo por la colina. Con el equipo que les queda robado, se ven obligados a buscar otra forma de escapar.

Las tropas restantes pronto localizan a Redding, herido de muerte y desquiciado por el ataque de los mutantes. Les advierte de los planes de los mutantes de capturar mujeres para la reproducción y les revela una ruta de salida a través de las cuevas mineras antes de suicidarse. Después de que el grupo mate a Stabber, Missy es capturada y llevada a las cuevas mineras por Chameleon, obligando a las otras tropas a rescatarla. Stump abandona el grupo para escapar por su cuenta antes de ser perseguido y asesinado por Letch mientras intentaba bajar la colina. Separándose de Crank y Delmar, Napoleón y Amber se cruzan con Camaleón, al que consiguen matar. Mientras escapan de Sniffer, son rescatados por un mutante no violento llamado Hansel; Sniffer se encuentra con Crank y Delmar, dispara a este último con una de las M4 del grupo y es asesinado por Crank en represalia. Mientras Hansel los conduce a la salida, Delmar muere por sus heridas al llegar a la puerta de las minas. Napoleón se une a Amber para salvar a Missy. Crank, que intenta desbloquear la puerta de la explosión, muere al provocar accidentalmente la explosión de una caja de dinamitas que intenta llevarse.

Tras matar a Letch, Napoleón y Amber localizan a Missy, que estaba siendo violada salvajemente por Papá Hades. Tras distraerlo, consiguen liberarla, pero Hades no tarda en regresar y atacarlos, desencadenando una feroz lucha hasta que el trío finalmente somete y mata al líder mutante con una bayoneta. Mientras los supervivientes se preparan para salir de las minas, son observados por un mutante desconocido que utiliza su equipo de vigilancia.