En la Alemania ocupada por los franceses en 1811, los hermanos Wilhelm (Will) y Jakob (Jake) Grimm son afamados cazadores de monstruos con una relación tensa derivada de la ingenua venta de Jake de la vaca de su familia cuando era un niño a cambio de "judías mágicas" en lugar de venderla por dinero para pagar la medicina de su hermana enferma (lo que la llevó a la muerte). Al llegar a Karlstadt, son contratados para librar al pueblo del fantasma de una bruja, al que "matan" en una elaborada batalla. En realidad, los Grimm son estafadores que se aprovechan de los conocimientos de Jake sobre las leyendas locales; con los actores Hidlick y Bunst, fabrican monstruos a los que derrotar a cambio de un precio. Celebrando en una posada, los hermanos son capturados por el torturador italiano Cavaldi y llevados ante el general francés Delatombe. A cambio de una amnistía por sus crímenes, Delatombe encarga a los hermanos que resuelvan la desaparición de varias niñas en Marbaden, creyendo que charlatanes como ellos son los responsables.

En Marbaden, una cazadora llamada Angelika, cuyas hermanas menores fueron las primeras en ser raptadas tras la desaparición de su padre, conduce a los hermanos, a Cavaldi y a sus hombres a una torre en el bosque. Ella recuerda la historia de su padre sobre la Reina de Turingia: Hace mucho tiempo, el rey cristiano de la región construyó una ciudad en el bosque, masacrando a los paganos del lugar; cuando llegó la peste bubónica, su vanidosa reina se encerró en la torre, sólo para contagiarse de la peste y perder su belleza. El caballo de Jake es maldecido por un misterioso cazador, y se traga brutalmente a una chica llamada Elsie cuando regresan a la ciudad. Persiguiendo al caballo en el bosque, son atacados por un lobo gigante que parece reconocer a Angelika y por el propio bosque; los hombres de Cavaldi mueren. Cavaldi lleva a Angelika y a los Grimm ante Delatombe, que ordena su ejecución. Desesperados, los hermanos convencen a Delatombe de que la magia del bosque es en realidad de rebeldes alemanes.

Son enviados de vuelta a Marbaden con Hidlick y Bunst, donde Cavaldi mantiene a Angelika como rehén. Mientras Jake escala la torre, Hidlick y Bunst huyen de vuelta a la ciudad, donde una niña llamada Sasha se convierte en un hombre de jengibre hecho de tierra y salta a un pozo. Dentro de la torre, Jake descubre a la reina viva, momificada en su cama; en un espejo, el joven reflejo de la reina intenta seducirle. El cuerpo de Sasha sale a la superficie fuera de la torre, donde el lobo se transforma en cazador. Colocando a Sasha en una de las doce criptas de la torre, el cazador ataca a Will cuando intenta rescatarla. Jake salta desde la torre con la ayuda de la larga cabellera de la reina, aterrizando sobre el cazador y escapando con Will, la inconsciente Sasha y el hacha mágica del cazador.

Los hermanos se dan cuenta del alcance de la maldición de la reina: Tomando la magia negra de los paganos masacrados por el rey, ella lanzó un hechizo que le concedió la vida eterna, aunque no la juventud eterna. Pudriéndose en su torre durante siglos, envió a su cazador de hombres lobo a robar doce jóvenes para recuperar su belleza y juventud; Sasha iba a ser la duodécima. Los Grimm intentan advertir a los aldeanos, pero Delatombe y sus tropas llegan. Tras interrogar y decapitar a Hidlick y Bunst, Delatombe ordena quemar el bosque, junto con los Grimm. Mientras los soldados incendian el bosque, Angelika rescata a los hermanos, pero el cazador -que se revela como su padre bajo la maldición de la reina- ahoga a Angelika como duodécima víctima de la reina.

La reina apaga el fuego del bosque con su aliento, y los hermanos se enfrentan a Cavaldi, Delatombe y su criado. Cavaldi se niega a matar a los Grimm y Delatombe le dispara. Jake mata al criado con el hacha mágica y Will empala a Delatombe con su propia asta. Los hermanos llegan a la cima de la torre, pero las dagas encantadas de la reina obligan a Jake a apuñalar a Will. El cazador le da a beber a la reina la sangre de las doce víctimas, restaurando su juventud. Ella libera al cazador de su esclavitud, que comienza a matarlo lentamente, y hechiza a Will como su nuevo sirviente. Jake rompe el espejo, destrozando la maldición de la reina y su cuerpo. Recuperando su memoria, el cazador se venga de Angelika saltando desde la torre con el último fragmento del espejo, y el hechizado Will salta con él. El espejo se destruye al aterrizar, matando a la reina.

Jake es salvado por los numerosos colchones de la reina, mientras que Cavaldi, habiendo sobrevivido a la bala de Delatombe con la ayuda de la armadura mágica supuestamente falsa de los hermanos, le dice a Jake que la maldición puede ser levantada con un beso de amor verdadero. Despierta a Angelika con el beso, y las once chicas y Will reviven. Mientras los aldeanos celebran, los Grimm discuten sobre una nueva profesión -presumiblemente escribir cuentos de hadas- mientras un cuervo se lleva un fragmento de espejo del ojo de la reina.