El periodista de viajes estadounidense Pete McKell (Michael Vartan) se une a un pequeño grupo de turistas en un crucero fluvial de observación de cocodrilos en el Parque Nacional de Kakadu, en el Territorio del Norte de Australia, dirigido por la investigadora de la fauna Kate Ryan (Radha Mitchell). Hacia el final del crucero, Everett (Robert Taylor) ve una bengala en la distancia y el grupo se dirige río arriba para investigar. Al final se encuentran con un naufragio medio hundido cuando algo choca contra su barco, partiendo el costado.

Kate consigue llevar el barco a una pequeña isla en medio del río. Momentos después, Everett es arrastrado al agua por un depredador invisible y desaparece. Kate se da cuenta de que están en el territorio de un cocodrilo y les explica que deben abandonar la isla al anochecer, ya que la marea empezará a subir y la isla quedará sumergida. Dos lugareños, Neil (Sam Worthington) y Collin (Damien Richardson), llegan a la isla, pero el cocodrilo choca contra su barco; Neil consigue nadar hasta la isla sano y salvo, pero Collin muere.

Al caer la noche, Neil nada con cuidado hasta la orilla del río para ensartar una cuerda entre dos árboles, creando una tirolina que permitirá al grupo cruzar el río. La esposa de Everett, Mary Ellen (Caroline Brazier), cruza primero, pero se queda helada de miedo a mitad de camino. Allen (Geoff Morrell), impaciente y agresivo, intenta cruzar con su hija Sherry (Mia Wasikowska) mientras Mary Ellen sigue en la cuerda. Mientras intenta asegurar la cuerda, Neil es atacado por el cocodrilo. El árbol que sujeta la cuerda se rompe y los tres caen al agua. Consiguen nadar de vuelta a la isla, pero cuando Allen se arrastra hasta la orilla, el enorme cocodrilo se lanza fuera del agua y lo arroja de nuevo al río.

Más tarde, esa misma noche, Pete sugiere que utilicen un cebo en un anzuelo para distraer al cocodrilo en un lado de la isla mientras todos los demás nadan hacia la orilla del río; Kate engancha dos pájaros muertos. Después de una larga espera, el ancla se levanta de repente y el grupo se dirige a la orilla más lejana. El cocodrilo suelta de repente el cebo, agarra a Kate y la arrastra bajo el agua. Pete se apresura a cruzar el río a nado con Kevin, el perro de Kate, y se adentra en la selva para reunirse con los demás.

Cuando se hace de día, Pete se ve obligado a perseguir a Kevin en el monte después de que éste huya. Cae por un estrecho conducto a una gran cueva, donde descubre el cadáver de Neil. Se da cuenta de que la cueva es la guarida del cocodrilo y, para su sorpresa, encuentra a Kate viva pero malherida. Pete intenta sacarla, pero Kevin oye ruidos y sale corriendo a ver qué es y muere, ya que el cocodrilo había regresado. El cocodrilo intenta matarlos a los dos y la mano de Pete recibe una fuerte mordedura. Pete apoya entonces un gran tronco roto contra una roca, con el extremo afilado apuntando hacia fuera, y cuando el cocodrilo se lanza sobre él, Pete consigue atravesarle la cabeza, matándolo. Escapa de la cueva con Kate para reunirse con los turistas supervivientes y los paramédicos que esperan.

Cuando los créditos se han emitido, la cámara enfoca un artículo de periódico que detalla la heroica batalla de Pete con la bestia y el rescate de Kate.