A principios de los años ochenta, Sicilia era la capital mundial del narcotráfico, dividida entre las familias de la Cosa Nostra de Palermo y la familia Corleone (de la que Totó Riina era el líder), que luchaban entre sí mientras mantenían una fachada de amistad. Durante una fiesta en casa de Stefano Bontate entre jefes de ambos bandos, Tommaso Buscetta, un capo afiliado a la mafia de Palermo, intuye el peligro de una inminente disputa y decide emigrar a Brasil para proseguir sus negocios con seguridad.

Pronto surgen tensiones y se suceden una serie de asesinatos de jefes mafiosos y sus familias; los dos hijos de Buscetta y su hermano, que se quedaron en Sicilia, desaparecen y él mismo se siente perseguido en América Latina. Además, la policía brasileña le identificó y capturó, sometiéndole a numerosas torturas físicas y psicológicas, por lo que se pidió su extradición a Italia, que Buscetta evitó inicialmente ingiriendo estricnina.

Ahora, sin poder ni dinero, Buscetta es rescatado y repatriado a Italia, terminando así en la mira de sus rivales de Corleone. El juez Giovanni Falcone le ofrece una alternativa: colaborar con la justicia, lo que según el código de honor de la Mafia equivale a una traición castigada con la muerte. En una serie de interrogatorios, Buscetta revela al juez los nombres, la organización y los rituales de Cosa Nostra, convirtiéndose así en el primer colaborador de la justicia de la historia, aunque siempre se ha negado a definirse como un arrepentido; su antiguo compañero Totuccio Contorno también comenzará a colaborar con la justicia.

Gracias a los testimonios de Buscetta y Contorno, la policía pudo llevar a cabo cientos de redadas y detenciones que desestabilizaron a Cosa Nostra: en 1986 se inició el maxi-juicio en la sala de Palermo, en el que Buscetta fue un testigo clave. El juicio transcurre entre la negación total de los acusados y su hipócrita afirmación de inocencia; muchos piden un careo directo con Buscetta, pero todos desisten tras el de Giuseppe Calò, su amigo de la infancia, que niega conocerlo. Los mafiosos son condenados y juran vengarse de Buscetta, que es puesto bajo protección en los Estados Unidos de América, donde, sin embargo, sigue sintiéndose perseguido y se ve obligado a cambiar a menudo de ciudad. En Italia, mientras tanto, muchos de sus indignados parientes fueron asesinados en represalia: una de sus hermanas, que quedó viuda, lo repudió como su hermano.

En mayo de 1992, el juez Falcone fue asesinado en un brutal atentado contra su vida. Buscetta decidió volver a Italia, en su honor, como testigo clave en el juicio del siglo. Sin embargo, el abogado de Giulio Andreotti le pone en aprietos y destaca sus contradicciones y su dudosa moral. Mientras tanto, Totò Riina es detenido y durante su juicio, Buscetta se entera de que sus hijos han sido asesinados por estrangulamiento por sus viejos amigos Giuseppe Calò y Salvatore Cancemi, un criminal confeso. Buscetta se siente culpable por abandonar a sus hijos en lugar de llevárselos a Brasil.

Buscetta pasó sus últimos años encubierto en Estados Unidos, donde murió en 2000, rodeado del cariño de los hijos de su difunta esposa. En un flashback revive la historia de un atentado que debía cometer contra un hombre que, cuando se veía acorralado, siempre conseguía proteger a su hijo, hasta que, el día de la boda de éste, es asesinado a sangre fría después de que su hijo dejara de estar en su propia casa.