En la zona rural de Oregón, en el Hospital Psiquiátrico de Coos Bay en 1966, una joven paciente llamada Tammy es asesinada por una fuerza invisible durante la noche.

Kristen (Amber Heard), una joven problemática, prende fuego a una granja abandonada y es detenida. La policía local la lleva a Coos Bay, donde conoce a las otras pacientes del pabellón: la artística Iris (Lyndsy Fonseca), la seductora Sarah (Danielle Panabaker), la salvaje Emily (Mamie Gummer) y la infantil Zoey (Laura-Leigh). Kristen es llevada a una habitación que antes ocupaba su amiga, Tammy, y conoce al terapeuta, el Dr. Stringer (Jared Harris). Ella revela que es incapaz de recordar nada de su pasado. Es atacada por una figura horriblemente deformada que la había estado mirando antes, pero al contárselo a la enfermera, es drogada y sometida a una intensa terapia de electroshock.

El Dr. Stringer utiliza la hipnoterapia para desbloquear los recuerdos ocultos de Iris. Tras la sesión, Iris es asesinada mediante una lobotomía transorbital por la figura deformada. Kristen encuentra el boceto de Iris de su atacante con el nombre de "Alice Hudson", una antigua paciente del hospital. Esa noche, Kristen y Emily intentan encontrar a Iris y escapar. Sin embargo, Kristen es frustrada por Alice y pierde el conocimiento mientras Emily es capturada.

Sarah es asesinada por Alice. Kristen descubre que todas las chicas habían matado a Alice juntas porque ésta las hería constantemente. Ahora va tras las chicas para vengarse. Kristen intenta convencer a Emily de que no intente suicidarse, pero Alice la mata degollándola con un bisturí. Kristen planea escapar de nuevo reteniendo a Zoey como rehén de mentira, pero es drogada y puesta en una camisa de fuerza. Se escapa y ella y Zoey intentan salir. Zoey es asesinada por Alice fuera de la pantalla. Después de una larga persecución, Kristen aparentemente logra destruir a Alice. Encuentra el archivo de Alice en la oficina del Dr. Stringer, que tiene los nombres de cada una de las chicas, incluida la propia Kristen.

El Dr. Stringer, al atraparla en su oficina, le revela que Kristen es en realidad una de las muchas personalidades de la verdadera Alice Hudson, que fue secuestrada a los once años, ocho años antes, y dejada encadenada durante dos meses en el sótano de la misma granja que Kristen incendió. Para sobrevivir al trauma, desarrolló un trastorno de personalidad múltiple, creando cada una de las niñas del pabellón como una personalidad diferente. Con el tiempo, la propia personalidad de Alice se vio tan abrumada por las otras que se perdió. La Dra. Stringer intentó aplicar técnicas experimentales para recuperar la propia personalidad de Alice, lo que dio lugar a la manifestación de la Alice fantasma, que destruyó las personalidades individuales una por una. Sus tratamientos funcionaban hasta que apareció 'Kristen', como un intento de la mente de Alice de proteger a las otras personalidades para no tener que enfrentarse a su trauma.

Al final de la película, Alice hace una maleta con sus pertenencias mientras se prepara para salir del hospital. Cuando abre el botiquín que hay sobre el lavabo, Kristen se abalanza sobre ella.