El equipo descubre que el Ejército de EE. UU. ha tenido una cura para la cepa original durante años para preservarla como un arma de guerra biológica, pero no la nueva cepa, y que eligieron no detener la propagación del virus después de la hospitalización de los dos niños infectados y lo mantuvieron en secreto.

Casey (Kevin Spacey) se infecta con el virus cuando su traje se rompe, aunque no se dio cuenta o no se lo dijo a los demás (presumiblemente lo el primero).

Robby Keough (Rene Russo) se infecta cuando intenta ponerle una inyección a Casey y su pelea hace que se pinche con la aguja.

Sam Daniels (Dustin Hoffman) y Major Salt (Cuba Gooding Jr.) roban un helicóptero y se convierten en fugitivos para tratar de encontrar al pequeño tití pigmeo que porta el virus y la cura.

Donald McClintock (Donald Sutherland) recibe luz verde del presidente para proceder con la Operación Cleansweep, para bombardear la ciudad infectada de Cedar Creek, California, matando tanto a los infectados como a los no infectados, para evitar que el virus se propague.

El número de víctimas del virus crece de manera exponencial y sus cuerpos se queman. Sam y el Alcalde Salt recuperan al pequeño mono y escapan por poco de los dos helicópteros de McClintock, tratando de perseguirlos y llevarlos de regreso a la Base de la Fuerza Aérea de Travis.

Mientras tanto, el general de brigada Billy Ford (Morgan Freeman) decide ir en contra del plan de McClintock y cancela el bombardero para comprar a Sam en algún momento.

Sam y Salt regresan a Cedar Creek para encontrar que el personal militar está prácticamente desierto, pero Robby y los otros infectados todavía están en el hospital.

Casey ha muerto, pero Robby aún no ha tenido convulsiones por el virus. Sam se quita el casco en la habitación de Robby para mantenerla con él, y así se infecta.

Salt termina de desarrollar el suero y lo administra a Robby y Sam. Sam le dice a Salt que la temperatura de Robby está volviendo a la normalidad, pero Salt le da la mala noticia de que McClintock se ha resentido para continuar con la Operación Limpieza.

Sam y Salt se suben a su helicóptero robado y se enfrentan al bombardero, tratando de convencer a los dos jóvenes pilotos de que aborten la misión, mientras que McClintock les da órdenes de ignorarlos y Ford le da a Sam una forma ingeniosa de detener los bombarderos.

Finalmente, los bombarderos arrojan la bomba al agua, salvando a Cedar Creek. McClintock está furioso y ordena a los bombarderos que vuelvan a la base, pero Ford les dice a los bombarderos que ignoren la orden y coloca a McClintock bajo arresto por el delito de retener información vital del presidente.

Sam regresa al hospital y encuentra el suero administrado a los infectados y Robby vuelve a la normalidad.

Al final de la película, se da a entender que Sam y Robby, que se divorciaron recientemente, volvieron a estar juntos.