En 1944, Florence Foster Jenkins es una heredera de la alta sociedad neoyorquina que funda el Club Verdi para celebrar su amor por la música. Clair Bayfield, un actor británico de Shakespeare, es su mánager y compañero desde hace mucho tiempo. Florence vive en la suite de un gran hotel, mientras que Bayfield vive en un apartamento con su amante, Kathleen Weatherley. Florence sufre de sífilis de larga duración, contraída de su primer marido.

Florence decide retomar las clases de canto después de ver a Lily Pons en concierto con Bayfield. Contrata al pianista Cosmé McMoon, que se escandaliza por su terrible forma de cantar, pero Bayfield y el profesor de canto Carlo Edwards, subdirector de la Ópera Metropolitana, fingen que es maravillosa. Bayfield advierte a McMoon de las terribles consecuencias si la critica.

Bayfield organiza un pequeño recital, eligiendo a los asistentes. Los fieles miembros del Club Verdi observan con respeto, pero otros apenas contienen la risa. Animada por sus buenas críticas, organiza una grabación en Melotone como regalo de Navidad para los miembros del Club Verdi. Florence le da una copia a McMoon y recuerda que Bayfield era un actor sin éxito y que le ocultó las críticas negativas. También informa a McMoon de su historia como pianista y profesora, habiendo tocado una vez para el Presidente cuando era niña. McMoon se da cuenta de que Florence no es tan inepta musicalmente como había pensado.

Florence y McMoon escriben e interpretan juntos canciones originales. Una de las canciones se emite en la radio, para horror de Bayfield y Kathleen, aunque muchos oyentes la encuentran cómica y la disfrutan. Florence informa a Bayfield de que ha reservado el Carnegie Hall para una actuación y que regalará mil entradas a los soldados. Bayfield no consigue disuadirla. Se mete en una pelea con un grupo de hombres que se ríen de la canción de Florence y McMoon en un bar. Kathleen, resentida por la falta de atención, le deja.

McMoon le confiesa a Bayfield que teme que el recital lo humille y arruine su carrera. Bayfield le responde que renunció a su carrera de actor para mantener a su esposa e insta a McMoon a hacer lo mismo por su amigo. Con Bayfield jugando al chantaje emocional en cada cuerda del corazón de McMoon, éste acepta a regañadientes acompañar a Florence, aunque espera fracasar estrepitosamente en el Carnegie Hall.

El concierto está repleto y asisten celebridades como Cole Porter y Tallulah Bankhead. McMoon llega tarde, lo que desconcierta a Florence, pero Bayfield y McMoon la animan a seguir adelante. Florence incluye a McMoon en su testamento entre bastidores antes de que ambos salgan al escenario. Cuando Florence comienza a cantar, los soldados se ríen y gritan. Sin embargo, sus partidarios y amigos los regañan y la animan a seguir cantando. Ella continúa su actuación. Sin embargo, el columnista del New York Post, Earl Wilson, le dice a Bayfield que escribirá una crítica condenatoria y rechaza sus sobornos.

Bayfield, con la ayuda de McMoon, compra todos los ejemplares del New York Post del barrio y los tira a la basura. A pesar de sus esfuerzos, Florence se entera de la crítica, recupera un ejemplar de la misma de un cubo de basura y se enfada tanto que se desmaya y cae gravemente enferma. Mientras agoniza en la cama, Florence se imagina a sí misma cantando una bella ópera[8] y hace una reverencia junto a McMoon y Bayfield en medio de una gran ovación. Le dice a Bayfield que, aunque la gente diga que no sabe cantar, nadie puede decir que no ha cantado.