A principios de 1960, Frank Morris (Clint Eastwood), un delincuente excepcionalmente inteligente que se ha fugado de otros centros, llega a la prisión de máxima seguridad de la isla de Alcatraz. El alcaide (Patrick McGoohan) le informa secamente de que Alcatraz es única dentro del sistema penitenciario de los Estados Unidos por su altísimo nivel de seguridad y que ningún preso se ha escapado nunca con éxito. Durante la conversación, Morris roba uno de los cortaúñas que hay en el escritorio.

Durante los días siguientes, Morris conoce a algunos presos: el excéntrico Litmus (Frank Ronzio), aficionado a los postres; English (Paul Benjamin), un preso negro que cumple dos cadenas perpetuas por haber matado a dos hombres blancos en defensa propia; y el anciano Doc (Roberts Blossom), que pinta retratos y que una vez cultivó crisantemos en Alcatraz. Morris también se enemista con un violador apodado Wolf (Bruce M. Fischer), que intenta acosarle en las duchas y más tarde le ataca en el patio de la prisión con un cuchillo. Ambos hombres son encarcelados en aislamiento en el agujero.

Morris es liberado mientras Wolf se queda. El alcaide descubre que Doc ha pintado un retrato suyo, así como de otros guardias de la propia isla. A pesar de que las pinturas son parecidos respetuosos y halagadores, le quita permanentemente los privilegios de pintar a Doc sólo para ser cruel. Doc está deprimido y se corta varios dedos de la mano izquierda con un hacha del taller de la prisión antes de ser llevado.

Más tarde, Morris se encuentra con dos ladrones de bancos y hermanos John y Clarence Anglin (Fred Ward y Jack Thibeau), que son sus viejos amigos de otra condena, y se relaciona con el preso Charley Butts (Larry Hankin). Morris se da cuenta de que el hormigón que rodea la rejilla de su celda es débil y se puede astillar, lo que se convierte en un plan de fuga. Durante los meses siguientes, Morris, los Anglins y Butts excavan a través de las paredes de sus celdas con cucharas (que han sido soldadas en palas improvisadas), hacen muñecos de papel maché para actuar como señuelos y construyen una balsa con impermeables.

Durante la hora de la comida, Morris coloca un crisantemo en la mesa en honor a Doc, pero el Alcaide pasa por allí y lo aplasta, provocando que un provocado y enfadado Litmus sufra un ataque al corazón. El alcaide ordena una inspección de la celda de Morris, pero no encuentra nada extraño. Sin embargo, ordena que Morris sea reubicado en otra celda lo antes posible. Wolf ha sido liberado de su aislamiento y se prepara para atacar a Morris de nuevo, pero English consigue interceptarlo, insinuando que su banda dará una paliza a Wolf.

Esa noche, los reclusos deciden que ya están listos para irse. Morris, los Anglins y Butts planean reunirse en el pasillo y escapar. Butts pierde los nervios y no logra reunirse con ellos. Más tarde cambia de opinión, pero es demasiado tarde y vuelve a su celda donde se enfada por la oportunidad perdida.

Llevando el equipo de flotación, Morris y los Anglin acceden al techo y evitan los reflectores. Bajan por el lateral del edificio hasta el patio de la prisión, trepan por una valla de alambre de espino y se dirigen a la costa de la isla, donde inflan la balsa. Los tres hombres salen de Alcatraz, parcialmente sumergidos en el agua, aferrándose a la balsa y utilizando sus piernas como principal fuerza de propulsión.

A la mañana siguiente se descubre la fuga y se produce una persecución masiva. Se encuentran jirones de material del impermeable, incluidos los efectos personales de los hombres, flotando en la bahía. Durante la búsqueda en la Isla del Ángel, el alcaide insiste obstinadamente en que los efectos personales de los hombres eran importantes y que éstos se habrían ahogado antes de dejarlos atrás. Un guardia cree que los convictos se deshicieron de ellos fingiendo que se habían ahogado. El alcaide es informado por su ayudante de que ha sido convocado para ir a Washington a enfrentarse a sus superiores, con la perspectiva de ser obligado a aceptar la jubilación anticipada por no haber podido evitar la fuga. En una roca encuentra un crisantemo y el ayudante le dice que en la Isla del Ángel no crece ninguno. Un texto del epílogo señala que los fugitivos nunca fueron encontrados y que Alcatraz fue cerrada menos de un año después.