Griselda Blanco crece en la pobreza en Colombia, y comete su primer asesinato tras ser obligada a prostituirse en su infancia. Finalmente, llega a vivir a Estados Unidos con su primer marido y sus tres hijos Dixon, Uber y Osvaldo. Gana dinero creando pasaportes falsos para los contrabandistas de cocaína, y se mete ella misma en el negocio del contrabando cuando se da cuenta de que utilizar a mujeres hermosas como mulas disminuye las posibilidades de que los atrapen.

Griselda, harta de su matrimonio abusivo, deja a su marido y se lleva a sus hijos. Conoce a Carolina, una mujer estadounidense con la que inicia un romance. Griselda pronto se vuelve a casar con un hombre llamado Alberto Bravo, pero mantiene a Carolina como compañera durante años.

Tras mudarse a Miami, el imperio de la droga de Griselda crece rápidamente. Se le ocurre la idea de poner a los asesinos en motocicletas para que puedan moverse por la ciudad más rápido que con los coches. Hace negocios con Pablo Escobar en Colombia y se convierte en la reina del tráfico de cocaína. Como resultado, Miami experimenta un fuerte aumento de la delincuencia.

Griselda y su familia están al límite por el estrés de su negocio ilegal. Sus tres hijos mayores se han convertido en peligrosos mafiosos. Su matrimonio se desmorona y Carolina muere de sobredosis. Su cuarto hijo, Michael, engendrado por su último novio, Darío Sepúlveda, es secuestrado y tarda semanas en volver a casa. La propia Griselda desarrolla una adicción a fumar cocaína que la hace cada vez más irracional y poco fiable.

La DEA lleva años vigilando su operación. Se traslada a Los Ángeles para pasar desapercibida, pero finalmente es descubierta y arrestada junto con sus tres hijos, mientras que Michael es enviado a vivir con un pariente en Miami. Griselda cumple una condena limitada en la cárcel gracias a la lealtad que despierta entre sus secuaces.

Tras cumplir su condena, es deportada a Colombia, donde vive una existencia solitaria después de que dos de sus hijos fueran asesinados por asaltantes y el otro se suicidara antes de poder ser asesinado. Muere anciana cuando un asesino en moto le dispara en la calle. El narrador concluye que Griselda "ya es libre".