El 29 de octubre de 1998, Michael Myers (Chris Durand), roba la casa de retiro del Dr. Sam Loomis (al que pone voz Tom Kane) en Langdon, Illinois. La antigua colega de Loomis, Marion Chambers (Nancy Stephens), que cuidó del Dr. Loomis hasta su muerte, llega y descubre que el expediente de Laurie Strode (Jamie Lee Curtis), a la que se da por muerta en un accidente de coche, ha desaparecido. Michael la asesina a ella, a su vecino adolescente Jimmy (Joseph Gordon-Levitt) y a su amigo Tony (Branden Williams), antes de abandonar la casa en el coche de Jimmy con el expediente de Laurie.

En Summer Glen, California, Laurie, tras fingir su muerte para evitar a Michael, vive bajo un nombre falso "Keri Tate", haciendo carrera como directora de la Academia Hillcrest, un internado privado. Laurie también mantiene una relación con el orientador de Hillcrest, Will Brennan (Adam Arkin). Sin embargo, Laurie está lejos de ser feliz, ya que los trágicos acontecimientos de 1978 todavía la persiguen; vive con el temor de que Michael pueda volver a por ella. Mientras una mujer y su hija están en un área de descanso, Michael les roba el coche. En el campus de la academia, los estudiantes se van para asistir a un viaje escolar a Yosemite, dejando sólo a Laurie, Will, el guardia de seguridad Ronny Jones (LL Cool J), el hijo de Laurie, John, (Josh Hartnett) y su novia Molly Cartwell (Michelle Williams) y sus compañeros de clase Charlie Deveraux (Adam Hann-Byrd) y su novia Sarah Wainthrope (Jodi Lyn O'Keefe), que están celebrando una fiesta de Halloween en el sótano de la escuela.

Más tarde esa noche, Laurie revela su verdadera identidad a Will mientras Michael llega a la escuela. Rápidamente asesina a Charlie y Sarah, antes de atacar a John y Molly, que son rescatados por Laurie y Will, y Michael y Laurie se encuentran cara a cara por primera vez en veinte años. Will dispara accidentalmente a Ronny, que había estado patrullando el pasillo, cuando confunde la sombra de Ronny con Michael, y Michael mata a Will mientras Will y Laurie examinan el cuerpo de Ronny.

Laurie consigue poner a John y a Molly a salvo, y dándose cuenta de que nunca estará a salvo de Michael mientras esté vivo, decide enfrentarse a Michael de frente. Laurie apuñala a Michael numerosas veces y lo empuja por un balcón. Se prepara para apuñalarlo de nuevo, pero Ronny, que sobrevivió al tiroteo, la detiene. Las autoridades llegan al lugar de los hechos y meten a Michael en una furgoneta forense, pero Laurie, sabiendo que Michael sigue vivo, roba la furgoneta para matarlo definitivamente. Michael se despierta y ataca a Laurie, que frena de golpe, haciendo que Michael se estrelle contra el parabrisas. Cuando Michael se levanta de nuevo, Laurie le golpea con la furgoneta, antes de hacer que ambos caigan por un empinado terraplén. Laurie, tras caer de la furgoneta, descubre a Michael atrapado entre la furgoneta y un árbol. Michael se acerca a Laurie, que siente un momento de compasión por su hermano, antes de que finalmente lo decapite con un hacha.