Lord Voldemort refuerza su control sobre los mundos mágico y muggle: sus mortífagos secuestran al señor Ollivander y destruyen el Puente del Milenio de Londres. Con Lucius Malfoy encarcelado en Azkaban, Voldemort elige a Draco para llevar a cabo una misión secreta en Hogwarts. La madre de Draco, Narcissa, y su tía, Bellatrix Lestrange, buscan a Severus Snape, quien disipa sus sospechas afirmando que es un topo dentro de la Orden del Fénix. Snape hace un voto inquebrantable con Narcissa para proteger a Draco y cumplir su tarea en caso de que falle.

Harry Potter acompaña a Albus Dumbledore para convencer al antiguo profesor de Pociones Horace Slughorn de que regrese a Hogwarts. En la Madriguera, Harry se reúne con sus mejores amigos Ron Weasley y Hermione Granger. En el callejón Diagon, visitan la nueva tienda de bromas de Fred y George Weasley. El trío ve por casualidad a Draco y Narcissa Malfoy y los sigue hasta el callejón Knockturn. La pareja se encuentra con mortífagos, incluido el hombre lobo Fenrir Greyback, en Borgin & Burke's. Harry cree que Draco es ahora un mortífago, pero Ron y Hermione se muestran escépticos. En el Expreso de Hogwarts, Harry se cuela en el vagón de Slytherin con su capa de invisibilidad para espiar a Malfoy. Malfoy se da cuenta y petrifica a Harry, dejándolo en el tren. Luna Lovegood lo encuentra y contrarresta el hechizo de Draco.

Harry descubre que su libro de texto de Pociones usado está lleno de notas y hechizos útiles añadidos por el "Príncipe Mestizo". Utilizándolo, Harry destaca en clase, molestando a Hermione e impresionando a Slughorn, que le otorga una poción de Suerte Líquida. Ron entra en el equipo de Quidditch de Gryffindor como guardián y empieza a salir con Lavender Brown, lo que molesta a Hermione. Harry consuela a Hermione mientras reconoce sus propios sentimientos por Ginny Weasley. Harry pasa las vacaciones de Navidad con los Weasley. Sus sospechas sobre Draco son desestimadas por la Orden, pero Arthur Weasley revela que los Malfoys pueden estar interesados en un gabinete de desaparición en Borgin & Burke's. Bellatrix y Greyback atacan y destruyen la Madriguera.

En Hogwarts, Dumbledore pide a Harry que recupere el recuerdo de Slughorn de un joven Voldemort. Slughorn se resiste a dar un recuerdo preciso. Después de que Ron ingiera accidentalmente una poción de amor destinada a Harry, éste lo lleva a Slughorn para que lo cure. Slughorn ofrece a los chicos un hidromiel que había destinado como regalo a Dumbledore. Ron se envenena al beberlo. La rapidez mental de Harry salva a Ron. Mientras se recupera en la enfermería, Ron murmura el nombre de Hermione, lo que hace que Lavender ponga fin a su relación. Harry se enfrenta a Draco por la hidromiel envenenada y también por un collar maldito que casi mata a Katie Bell. Se produce un duelo y Harry utiliza una de las maldiciones del Príncipe Mestizo sin saber cuál es. La maldición hiere gravemente a Malfoy, y sólo se salva por la oportuna llegada de Snape y la reversión de la maldición. Temiendo que el libro contenga Magia Oscura, Ginny convence a Harry para que lo esconda en la Sala de los Requisitos. Entonces comparten su primer beso.

Harry utiliza su poción Suerte Líquida para convencer al reacio Slughorn de que le entregue el recuerdo que necesita Dumbledore. Al verlo en el Penseive, Dumbledore y Harry se enteran de que Voldemort buscaba información sobre los Horrocruxes, objetos mágicos que contienen trozos del alma de un mago para conseguir la inmortalidad. Dumbledore supone que Voldemort dividió su alma en seis Horrocruxes, dos de los cuales han sido destruidos: El diario de Tom Riddle y el anillo de Marvolo Gaunt. Viajan a una cueva donde Harry ayuda a Dumbledore a beber una poción que esconde otro Horrocrux, el relicario de Slytherin.

Un debilitado Dumbledore los defiende de los Inferi y los hace regresar a Hogwarts, donde Bellatrix, Greyback y otros mortífagos han entrado a través del Armario de Desaparición de la Sala de Requerimientos que Draco ha conectado secretamente a uno en el Callejón Knockturn. Mientras Harry se esconde, Draco aparece y desarma al director, revelando que Voldemort lo eligió para matar a Dumbledore. Draco, asustado, duda. Snape llega y mata a Dumbledore. Mientras los mortífagos escapan, Snape le revela a Harry que es el Príncipe Mestizo.

Mientras los estudiantes y el personal de Hogwarts lloran la muerte de Dumbledore, Harry les dice a Ron y Hermione que el relicario es falso y contiene un mensaje de "R.A.B.", que robó el verdadero Horrocrux para destruirlo. Harry, Ron y Hermione acuerdan renunciar a su último año en Hogwarts para buscar los Horrocruxes restantes.