En 1959, los agentes especiales del Buró de Investigación y Defensa Paranormal Hellboy, Dennis Gates y Bobbie Jo Song, quien está realizando trabajo de campo por primera vez, transportan una gran araña demoníaca en tren a través de los Apalaches. De repente, la araña se ve activada por un mal desconocido en la zona, se libera de su caja, mata a Dennis y causa el caos que provoca que el vagón del tren se estrelle en el bosque. Después de una pelea con Hellboy, la araña se reduce al tamaño normal y desaparece en una rejilla en el suelo del bosque.

Hellboy y Jo continúan hasta una cabaña en ruinas donde encuentran a una familia cuidando a un niño catatónico que se cree ha sido hechizado por una bruja. Al regresar por primera vez en años a la región, un hombre local llamado Tom Ferrell se une al grupo en la casa. Tras encontrar una bola de bruja que confirma el hechizo sobre el niño, Tom decide interrogar a la bruja Cora Fisher, ya que solían ser novios. Hellboy y Jo lo acompañan.

Al llegar a la cabaña de Cora, Hellboy, Tom y Jo descubren que el cuerpo de Cora es solo un saco de carne, lo que indica que su espíritu está en otro lugar. Mientras esperan que Cora regrese, Tom cuenta a Hellboy y Jo cómo, en su juventud, estuvo bajo la influencia de otra bruja, Effie Kolb. Siguiendo las instrucciones de Effie, Tom limpió un esqueleto de gato, y el hueso que sostenía cuando apareciera el diablo sería su "hueso de la suerte". Tom pronto conoció al "Hombre Torcido", un avaro no muerto que recolecta almas para el diablo a cambio de monedas. Tom se negó a usar la magia del hueso e incluso trató de deshacerse de él, pero el hueso seguía apareciendo en su vida y aparentemente lo salvó de morir durante la Segunda Guerra Mundial.

Cora regresa a su cuerpo y advierte crípticamente que "ellos" vendrán por su alma.

Effie Kolb llega a la cabaña de Cora a caballo para burlarse de Tom. Hellboy advierte que si el amo de Effie quiere que Tom pague su deuda con el diablo, el Hombre Torcido tendrá que enfrentarse a él. Effie se ríe y flota, revelando que su caballo en realidad era el padre anciano de Tom, transformado y forzado a realizar un esfuerzo físico extremo. El padre de Tom muere.

A pesar del peligro de que el Hombre Torcido lo esté esperando, Tom se dirige a la iglesia remota del Reverendo Watts para enterrar a su padre. Hellboy, Jo y Cora lo acompañan. En el camino, Jo presiona a Cora para obtener información sobre hechizos, ya que está interesada en adquirir la habilidad de manejar magia.

De repente, Cora comienza a levitar. Una serpiente emerge de entre sus piernas y la muerde. Hellboy lucha contra la serpiente, pero esta lo muerde hasta que él aplasta su cabeza. Aturdido por el veneno sobrenatural, Hellboy tiene una visión de su madre, Sarah Hughes, sufriendo tormentos eternos por sus pecados, antes de que un ave gigantesca la queme con llamas mientras es forzada a dar a luz a Hellboy.

Hellboy regresa a la realidad. Tom intenta revivir a Cora, pero ella desaparece en la tierra.

Hellboy, Tom y Jo llegan a la iglesia. El Reverendo Watts, que es ciego, revela que Cora le dijo que vendrían, porque aunque el diablo reclamó su cuerpo, no tomó su alma.

Aunque aún es de día, cae la oscuridad cuando varias brujas rodean la iglesia. Effie convence a Tom para salir a enfrentarse al Hombre Torcido, quien le dice a Tom que entregue su hueso de la suerte. Tom ofrece entregar el hueso para evitar más muertes, pero Hellboy lo detiene, sospechando que el Hombre Torcido tiene un deseo excesivo por el objeto.

El Hombre Torcido se burla de Hellboy sobre su madre. Hellboy intenta dispararle, pero un enjambre de insectos lo ataca. El Hombre Torcido usa poderes sobrenaturales para disparar postes de hierro hacia el cuerpo de Hellboy. Todos se retiran al interior de la iglesia.

El Hombre Torcido le ofrece restaurar la juventud y la vista del Reverendo Watts si entrega el hueso. Watts resiste las tentadoras visiones del Hombre Torcido y se niega.

El Hombre Torcido resucita cadáveres del cementerio para atacar a todos en la iglesia. Hellboy comienza a eliminar a los ghouls, pero la iglesia se ve desbordada. Watts y Tom usan el hueso de la suerte para dibujar una cruz en la pala utilizada para enterrar cuerpos. Hellboy luego usa la pala para vencer a los ghouls.

Hellboy le ordena a Jo quedarse con Watts mientras él y Tom se dirigen a la casa del Hombre Torcido en una región destruida conocida como "El Huracán". Después de separarse en la casa del Hombre Torcido, Tom enfrenta a Effie, pero la repele con el hueso. Mientras tanto, Hellboy se enfrenta a una visión inquietante de su madre, donde es engañado para que apunte con su arma hacia sí mismo.

Al mismo tiempo, Jo recuerda que Tom dijo que las colinas circundantes son como un ser viviente y que las minas subterráneas son su sistema circulatorio. Acompañada por el Reverendo Watts, Jo se adentra en las minas con la esperanza de usar su primer hechizo para interrumpir la fuente de poder del Hombre Torcido. Bajo tierra, una parvada de cuervos le arranca los ojos a Watts.

Jo se enfrenta a la araña demoníaca que escapó antes. Concentrándose en un recuerdo traumático de su infancia, relacionado con la muerte de su madre, Jo recita un encantamiento para romper la magia del Hombre Torcido, lo que hace que la araña vuelva a su tamaño normal, permitiéndole capturarla nuevamente.

El hechizo de Jo saca a Hellboy de su visión, evitando que se dispare accidentalmente. Después de reagruparse, Hellboy y Tom enfrentan al Hombre Torcido. Tom lanza una bola de bruja en la boca del Hombre Torcido para detener su ataque contra Hellboy. Hellboy reanuda su asalto y utiliza su arma para volarle la cabeza al Hombre Torcido.

Al salir de la casa, Hellboy le dice a Tom que cree que el hueso de la suerte es simplemente un hueso de gato y que el poder siempre estuvo en Tom. Los dos se encuentran con una temblorosa Effie Kolb, ahora en su verdadera forma de bruja envejecida. Tom y Hellboy usan el freno que Effie puso en el padre de Tom para transformarla en un caballo blanco.

Hellboy regresa a la iglesia para ayudar a Jo a recuperarse. Hellboy y Jo se van juntos, encuentran un teléfono y convocan un helicóptero del BPRD para que los rescate.