Un extraño brote desconocido ha devastado la zona de Estados Unidos. Una familia de tres miembros, Ray (Alexander Skarsgård), Claire (Andrea Riseborough) y su hija Zoe (Emily Alyn Lind), se han refugiado en un refugio abandonado tras la catástrofe para esconderse de los monstruos del exterior. Zoe se despierta una noche tras tener una pesadilla con los "respiradores". La familia tiene dificultades para adaptarse a su estrecho entorno, pero se las arregla con una serie de reglas, como mantener siempre la calma y no salir nunca del refugio. Durante la cena, los tres descubren que una rata está consumiendo sus ya escasas raciones y tratan de encontrarla y matarla. La familia también descubre que la rata ha conseguido colarse en el refugio por una abertura distinta a la escotilla principal atrincherada. Encuentran un pequeño conducto de aire, pero Ray tranquiliza a Zoe diciéndole que los Respiradores no podrían pasar por el conducto. Creen que son los únicos que quedan vivos. Los Respiradores han estado persiguiendo activamente a la familia, y han estado a punto de localizarlos varias veces. La prioridad de Claire y Ray es mantener a Zoe con vida, independientemente de lo que les ocurra a ellos.

En un flashback, es el comienzo del brote, hace 301 días. Tras el inicio del brote, Ray, Claire y Zoe conducen por una autopista huyendo de su pueblo, Kingsville, sólo para ser detenidos junto a muchas otras personas por el CDC. Los carteles que los rodean indican que están en cuarentena.

El Incidente del fuego

Claire mata a la rata, pero en el proceso, Ray derriba accidentalmente una de sus lámparas, quemando una mesa de madera. Después de apagar el fuego, la familia se da cuenta rápidamente de que el humo producido por el incendio sube por el conducto de aire, delatando su posición a cualquiera que se encuentre en la zona. Más tarde descubren que el humo ha dejado cubierta de ceniza toda la parte superior de la escotilla de su refugio, haciendo visible su escondite. Claire y Ray salen a la superficie para cubrir y ocultar su refugio, pero Zoe, utilizando un periscopio casero, divisa una figura humanoide en la distancia. Haciendo caso omiso de las normas de su madre, Zoe trepa por la barricada hasta la superficie para avisar a sus padres del Respirador. Consigue avisarles y todos vuelven al refugio, pero son seguidos. Claire, Ray y Zoe intentan mantenerse en silencio, pero la muñeca de Zoe, Olive, se engancha en un tornillo de una tubería cercana y se activa, haciendo ruidos. El Respirador intenta entrar. Otros se unen y finalmente rompen la escotilla y entran en el refugio. Claire y Zoe consiguen escapar por el conducto de aire, pero Ray es atrapado y desaparece, seguido de una salpicadura de sangre. Claire y Zoe huyen y acaban en la autopista donde fueron detenidas por el CDC.

El Bombardeo y la Infección

En otro flashback, dos aviones de combate sobrevuelan la ciudad de la familia y la bombardean. Se apresuran a ir a un refugio abandonado cercano mientras el resto de la población del pueblo es diezmada por los militares. Claire se corta accidentalmente con un trozo de hierro oxidado mientras desciende al refugio y se da cuenta de que la carne alrededor del corte está descolorida y su sangre negra. Deduce que el virus se transmite por el aire y que ya se ha infectado.

Confrontación en la Carretera

En el presente, en la carretera, Claire y Zoe quedan atrapadas en una red disparada desde un helicóptero. Los respiradores, en realidad soldados estadounidenses con gafas de visión nocturna y mochilas de reanimación, las rodean con rifles automáticos. Los soldados analizan la sangre de Claire y Zoe y las interrogan para averiguar si hay otras personas en los alrededores. Después, los soldados se preparan para ejecutarlas. Ray aparece de repente y mata a uno de los soldados. Ray tiene las arterias y las venas negras y los ojos inyectados en sangre. Incapacita a otros tres soldados, demostrando una notable fuerza física y agilidad, y recibe varios disparos antes de caer. Claire y Zoe escapan de su red, y una enfurecida Claire se transforma como Ray, matando a todos menos a un soldado, que la hiere. Antes de que éste pueda matar a Claire, aparece una Zoe transformada y expone al soldado al aire quitándole su re-respiración, infectándolo. Zoe, enfurecida, casi ataca y mata a Claire, pero ésta le recuerda su regla de mantener siempre la calma. Claire y Zoe se sientan con Ray durante sus últimos momentos. Claire se da cuenta de que el helicóptero vuelve y las dos huyen.

Hacia un nuevo fefugio

Las dos encuentran un alcantarillado cercano y se esconden allí. Oyen que alguien se acerca, que resulta ser Joe, el amigo de Zoe y vecino de al lado. Él ha sobrevivido y les lleva hasta otros como ellos dentro de las alcantarillas subterráneas. Antes de que Zoe y Claire se unan al grupo de supervivientes infectados, Zoe comenta cómo han conseguido sobrevivir hasta el día 302 mientras mira cómo sale el sol por una ventana cercana. Claire dice "No son días", dando a entender que sus días son realmente "milagros", algo que Ray llamaba a cada día al principio de la película. Claire mira hacia la ventana antes de trepar por el agujero de la alcantarilla, revelando sus ojos inyectados en sangre.