En abril de 1994, las tensiones entre el gobierno controlado por los hutus y los rebeldes tutsis desembocaron en un genocidio en Ruanda, donde la corrupción y los sobornos entre políticos eran habituales. Paul Rusesabagina, director del Hôtel des Mille Collines, de propiedad belga, es hutu, pero su esposa Tatiana es tutsi. Su matrimonio es una fuente de fricciones con los extremistas hutus, entre ellos Georges Rutaganda, un proveedor de mercancías del hotel que también es el líder local de Interahamwe, una brutal milicia hutu. Paul cuenta con el favor del general del ejército ruandés Augustin Bizimungu, que favorece a los hutus. Tras el asesinato del presidente, un hutu, Paul y su familia observan cómo matan a sus vecinos, iniciando las primeras etapas del genocidio. Cuando estalla la guerra civil y un capitán del ejército ruandés amenaza a Paul y a sus vecinos, Paul negocia a duras penas su seguridad y los lleva al hotel. Al regresar con ellos, encuentra a su insolente recepcionista Gregoire ocupando la suite presidencial y amenazando con exponer a los refugiados tutsis, incluida la esposa de Paul, si le hacen trabajar. A las fuerzas de paz de la ONU, dirigidas por el coronel canadiense Oliver, se les prohíbe intervenir en el conflicto y evitar el genocidio. Los extranjeros son evacuados, pero los ruandeses se quedan atrás. Llegan al hotel más evacuados procedentes del desbordado campo de refugiados de las Naciones Unidas, de la Cruz Roja y de varios orfanatos, en total 800, tanto tutsis como hutus. Tatiana busca desesperadamente a su hermano, su cuñada y sus dos sobrinas. A medida que la situación se vuelve más violenta, Paul debe desviar a los soldados hutus, cuidar de los refugiados, proteger a su familia y mantener la apariencia de un hotel de 5 estrellas en funcionamiento. Paul obliga a Gregoire a trabajar con la ayuda del general Bizimungu.

Con pocos suministros, Paul y Gregoire van a recoger las provisiones del hotel a Georges Rutaganda y son testigos de cómo la milicia Interahamwe viola a los rehenes tutsis. Georges le explica a Paul que el dinero de las "cucarachas ricas" va a carecer de valor, porque todos los tutsis estarán muertos. Paul se muestra incrédulo ante la idea de que los extremistas hutus vayan a acabar con todos los tutsis, pero Georges le responde: "¿Por qué no? Ya estamos a mitad de camino". Regresan al hotel a través de la oscura y espesa niebla, del camino de la ribera recomendado por Georges, sólo para descubrir que está alfombrado de cadáveres.

Cuando las fuerzas de la ONU intentan evacuar a un grupo de refugiados, entre los que se encuentra la familia de Paul, Gregoire los delata a los Interahamwe, que utilizan las emisiones de radio para abordarlos. Tras entregar al general Bizimungu los objetos de valor y el whisky que quedan en la caja fuerte de su oficina para proteger a los refugiados, Paul amonesta a Bizimungu por su apatía ante el genocidio y promete testificar en su favor para que le ayude. Poco después, la familia de Paul y los refugiados del hotel pueden finalmente abandonar el hotel asediado en un convoy de la ONU. Atraviesan las masas de refugiados y milicianos en retirada para ponerse a salvo detrás de las líneas rebeldes tutsis y reunirse con sus sobrinas.

Los títulos finales explican que Paul salvó al menos a 1.200 refugiados tutsis y hutus. Él y su familia, que adoptó a las dos sobrinas, se trasladaron a Bélgica, pero el hermano de Tatiana, Thomas, y su esposa nunca fueron encontrados. El genocidio llegó a su fin en julio de 1994, cuando los rebeldes tutsis expulsaron a los hutus y a las milicias Interahamwe a través de la frontera con el Congo. Al menos un millón de personas murieron en el genocidio. Georges y el general fueron juzgados y condenados por crímenes de guerra, y Georges fue condenado a cadena perpetua.