Mientras se celebra el 125 aniversario del Hotel Transylvania, Mavis escucha que Drácula quiere jubilarse y pasar el hotel a ella y a Johnny. Sin embargo, Drac teme que Johnny cambie las cosas del hotel a su gusto y lo haga más moderno de lo que le gustaría, así que le miente a Johnny y le dice que sólo un monstruo puede heredar el hotel. Johnny acude a Van Helsing, que ha creado un Rayo de Monstruación para convertir a los humanos en monstruos y viceversa. Johnny se transforma en una criatura parecida a un dragón, pero cuando Drac intenta volver a cambiarlo, él mismo se convierte en humano, y sus amigos -Frank, Wayne, Murray, Griffin y Blobby- también acaban siendo humanos.

El cristal del rayo se rompe, así que Van Helsing les dice a Drac y a Johnny que tienen que viajar a Sudamérica para encontrar un nuevo cristal que les devuelva a la normalidad. Pronto, Van Helsing se entera de que los efectos monstruosos del rayo pueden causar cambios irreversibles, convirtiendo al sujeto en un monstruo descerebrado, al que Johnny quedará atrapado si no llegan a tiempo. Mavis se une a Ericka y a los otros monstruos para ir a ayudarlos.

Drac y Johnny estrechan lazos a través de su aventura, pero cuando el resto de la pandilla llega, Drac admite que mintió a Johnny para que no le pasara el hotel. Johnny se siente traicionado, y su ira hace que se vuelva aún más monstruoso. Mavis va tras él mientras los demás encuentran la cueva con el cristal. Consigue que Johnny la siga y coge el cristal para hacerle volver. No funciona hasta que Drac se disculpa con Johnny y acepta cómo ha cambiado su vida, sacando la humanidad interior de Johnny para que Mavis pueda volver a cambiarlo para siempre.

Mientras los monstruos vuelven a sus formas normales, regresan para encontrar que el hotel fue destruido por Gigi, el conejillo de Van Helsing, que se convirtió en un monstruo. Drac sigue cediendo el hotel a Mavis y Johnny, y un año después, el hotel vuelve a funcionar con algunas ligeras alteraciones.