Mientras dos maquinistas están moviendo un tren del Allegheny and West Virginia Railroad (AWVR), tirando de la locomotora líder #777 en Fuller Yard en el norte de Pennsylvania, Dewey, el maquinista del tren de carga mixta, se da cuenta de que un interruptor de punto de arrastre no está correctamente alineado y sale de la cabina de la locomotora en movimiento después de poner el acelerador al ralentí. Al mover el interruptor, el acelerador sale del ralentí y entra en la muesca 8 del acelerador. Dewey intenta volver a subirse a la locomotora principal, que ahora está acelerando, pero es arrastrado y se cae, dejando el tren desatendido yendo hacia el sur por la vía principal.

Creyendo que el tren va por inercia, la jefa de astillero Connie Hooper ordena al soldador principal Ned Oldham que se adelante al tren en su camioneta y lo desvíe de la vía principal, pero cuando Oldham descubre que el tren ya ha pasado por donde se esperaba, se dan cuenta de que está funcionando a plena potencia. Connie avisa a Oscar Galvin, vicepresidente de operaciones ferroviarias, y se pone en contacto con la policía local, del condado y estatal, pidiéndoles que bloqueen todos los pasos a nivel, mientras Ned sigue persiguiendo al 777 en su camioneta. El inspector de la Administración Federal de Ferrocarriles, Scott Werner, mientras visita Fuller Yard para reunirse con el tren de excursión de la Campaña de Seguridad Ferroviaria (RSC 2002), advierte que ocho de los 39 vagones contienen fenol fundido altamente tóxico e inflamable, que causaría un gran desastre si el tren descarrilara en una zona poblada. La noticia del descarrilamiento no tarda en atraer la atención de los medios de comunicación.

Connie sugiere que descarrilen el tren a propósito cuando pase por tierras de cultivo despobladas. Galvin desestima su opinión y cree que puede ahorrarle dinero al ferrocarril amarrando el tren detrás de dos locomotoras conducidas por el maquinista Judd Stewart, ralentizándolo lo suficiente para que el empleado y ex marine estadounidense Ryan Scott descienda en helicóptero hasta la cabina de control del 777. Sin embargo, Ryan queda inconsciente durante el intento cuando la 777 arremete repentinamente contra la locomotora de Stewart al aterrizar, haciéndole chocar contra el parabrisas de la locomotora 767, que se encuentra en fuga, y cuando Stewart intenta desviar la 777 hacia un apartadero, es incapaz de frenarla y muere cuando sus locomotoras descarrilan en un cambio de agujas y el combustible diésel se enciende y explota, envolviendo a las locomotoras en una enorme bola de fuego. Al darse cuenta de que el 777 descargará en la Curva de Stanton, una estrecha y elevada porción de vía en la densamente poblada ciudad de Stanton, en el sur de Pensilvania, finalmente se hacen planes para descarrilar el tren a propósito justo al norte de la pequeña ciudad de Arklow.

Mientras tanto, el veterano maquinista de AWVR, Frank Barnes, y el revisor Will Colson, recién contratado y preocupado por una orden de alejamiento de su esposa Darcy, tiran de 25 vagones con la locomotora nº 1206 en la misma línea que sale hacia el norte de Brewster Yard en el sur de Pensilvania. Se les ordena entrar en un apartadero fuera de la línea principal, y por poco consiguen entrar en una vía RIP antes de que el 777 pase a toda velocidad, destrozando su último vagón. Frank observa que el último vagón del 777 tiene un enganche abierto y propone que viajen en reversa e intenten acoplar su motor al fugitivo, para luego usar sus propios frenos para desacelerar al 777 antes de que llegue a la curva Stanton. Will desacopla el 1206 de sus propios vagones, mientras Frank informa de su plan a Connie y Galvin, advirtiendo que la idea de Galvin de utilizar descarriladores portátiles no funcionará dado el impulso del 777. Galvin amenaza con despedir a Frank, quien le informa de que ya ha recibido un aviso de prejubilación forzosa con la mitad de las prestaciones. Galvin amenaza con despedir también a Will, pero tanto Frank como Will le ignoran y persiguen al 777.

Cuando el 777 se acerca a los descarriladores portátiles, los policías intentan primero activar el botón de corte de combustible de la locomotora disparándole, pero no lo consiguen y algunos disparan por error al tapón de combustible más grande en su lugar. Tal y como predijo Frank, el tren atraviesa los descarriladores sin obstáculos, ante la incredulidad y el horror de Galvin. Sabiendo que el plan de Frank es la única oportunidad que les queda para evitar un desastre catastrófico, Connie y Werner le apoyan plenamente y toman el control de la situación en lugar de Galvin. Mientras tanto, Darcy se entera del 777 y de la participación de Will en la persecución. Del mismo modo, las hijas de Frank se enteran de la participación de su padre mientras están en el trabajo.

Frank y Will alcanzan el vagón tolva de cola del 777 e intentan enganchar el enganche, reventando accidentalmente el sello del vagón y rociando grano sobre el 1206. Cuando el pasador de bloqueo no se engancha, Will le da una patada para colocarlo en su sitio, pero se aplasta el pie en el proceso. Will vuelve cojeando a la cabina del 1206 y Frank intenta frenar el 777 con los frenos independientes, pero el impulso del 777 resulta ser demasiado poderoso. Will se queda en la cabina para accionar los frenos dinámicos y el acelerador mientras Frank se abre paso por la parte superior de los vagones del 777 en un arriesgado intento de accionar los frenos de mano de cada vagón. Finalmente, los frenos del 1206 se queman debido al exceso de trabajo de los motores de tracción y el tren comienza a ganar velocidad de nuevo. Utilizando el freno de aire independiente, Will coordina la sincronización de los frenos con Frank, y consiguen reducir la velocidad lo suficiente como para superar la curva Stanton, por poco, con el tren volcado pero enderezándose. A medida que el 777 aumenta la velocidad, Frank encuentra bloqueado su camino hacia la cabina del 777. Ned llega en su camión con una escolta policial por una carretera paralela a las vías. Will salta a la plataforma del camión de Ned, y Ned corre hacia la parte delantera del 777, donde Will salta a la locomotora, reduce el acelerador a ralentí y aplica los frenos, lo que finalmente les permite detener el tren desbocado de forma segura. Ned y los socorristas se detienen junto al 777, y los paramédicos tratan el pie herido de Will. Darcy y el hijo de Will llegan y se reúnen con él. Connie llega poco después para felicitarles a ellos y a Ned por sus esfuerzos mientras Ned se encarga de la rueda de prensa con otro representante de AWVR, rodeado de amigos, familiares y vehículos de los primeros intervinientes y de los medios de comunicación.

Frank, Will y Ned son aclamados como héroes. Antes de los créditos finales, se revela que Frank fue ascendido y que más tarde se jubila con todos los beneficios. Will está felizmente casado con Darcy (que está esperando su segundo hijo), se recupera de sus heridas y continúa trabajando con AWVR. Connie es ascendida al puesto de vicepresidente de Galvin, mientras que se da a entender que Galvin fue despedido por su mala gestión del incidente, que causó la muerte de Stewart y costó dinero al ferrocarril. Ryan se recupera de sus heridas, y Dewey, al que se considera responsable de provocar la situación, es despedido de su trabajo y pasa a trabajar en la industria de la comida rápida.