William Costigan (Leonardo DiCaprio) es un policía que trabaja infiltrado en la mafia de Frank Costello (Jack Nicholson). Colin Sullivan (Matt Damon) es un detective de policía, que también es el topo en el cuerpo de Costello. Ambos están saliendo con la misma psiquiatra policial, Madolyn Murray (Vera Farmiga).

Lo que Sullivan no sabe es que Costello también es un informante del FBI. Cuando se entera, organiza la matanza de todo el equipo de Costello durante una reunión para el tráfico de drogas.

Con Costello muerto, Costigan visita la estación donde se entera de que Sullivan es la rata del departamento de policía. Sullivan borra la identidad de Costigan como policía, que solo conocen dos personas (Queenan [Martin Sheen], que está muerto, y Dignam [Mark Wahlberg], a quien Sullivan despidió).

Costigan se reúne con Sullivan e intenta llevarlo ante la justicia. Pero Costigan es asesinado a tiros por otro topo de Costello. Sullivan dispara al otro topo y monta la escena del crimen para que parezca que fue él quién lo mató.

Pero antes de morir, Costigan le dio a Madolyn un sobre explicando todo. Sullivan va a su casa y es asesinado a tiros por Dignam, el tipo exiliado del cuerpo, actuando al conocer la información de Madolyn.

Madolyn vive, embarazada de un bebé de Sullivan, o de Costigan.