En una fiesta de Nochevieja de 1999, Tony Stark conoce a la científica Maya Hansen, inventora de un tratamiento regenerativo experimental llamado Extremis que permite la recuperación de lesiones incapacitantes. El científico discapacitado Aldrich Killian les ofrece un puesto en su empresa Advanced Idea Mechanics, pero Stark lo rechaza. En diciembre de 2012, siete meses después de la Batalla de Nueva York, Stark sufre un trastorno de estrés postraumático y tiene frecuentes ataques de pánico y ansiedad debido a sus experiencias durante la invasión alienígena y la posterior batalla[N 2] Inquieto, ha construido docenas de nuevos trajes de Iron Man para hacer frente a su insomnio, lo que crea fricciones con su novia Pepper Potts.

Una serie de atentados reivindicados por un terrorista conocido como el Mandarín ha dejado a las agencias de inteligencia desconcertadas por la falta de pruebas forenses. El jefe de seguridad de Stark, Happy Hogan, resulta gravemente herido en uno de estos atentados en el Teatro Chino TCL y queda en coma, lo que lleva a Stark a lanzar una audaz amenaza televisada al Mandarín, revelando su dirección en el proceso. El Mandarín envía helicópteros de combate para destruir la casa de Stark. Hansen, que vino a advertir a Stark, sobrevive al ataque con Potts. Stark escapa en un nuevo traje experimental de Iron Man, que su inteligencia artificial J.A.R.V.I.S. pilota hasta la zona rural de Tennessee, siguiendo un plan de vuelo de la investigación de Stark sobre el Mandarín. La nueva armadura de Stark no es totalmente funcional y carece de la suficiente potencia para regresar a California, dejando al mundo en la creencia de que está muerto.

Stark investiga los restos de una explosión local que lleva el sello de un ataque del Mandarín, aunque ocurrió años antes de cualquier ataque conocido del terrorista. Descubre que los "atentados" fueron provocados por soldados sometidos a Extremis cuyos cuerpos rechazaron explosivamente el tratamiento. Estas explosiones se atribuyeron falsamente a un complot terrorista para encubrir los defectos del Extremis. Stark es testigo de primera mano del Extremis cuando los agentes mandarines Savin y Brandt le atacan: Stark mata a Brandt e incapacita a Savin. Mientras tanto, Killian reaparece y secuestra a Potts con ayuda de Hansen. Las agencias de inteligencia estadounidenses siguen buscando la ubicación del Mandarín, y James Rhodes -la antigua Máquina de Guerra, ahora rebautizada como el Patriota de Hierro- cae en una trampa para robar su armadura de Iron-Man.

Stark rastrea al Mandarín hasta Miami y se infiltra en su cuartel general utilizando armas improvisadas. Dentro, descubre que el Mandarín es en realidad un actor inglés llamado Trevor Slattery, que es ajeno a las acciones que se llevan a cabo a su imagen. Tras capturar a Stark, Killian le revela que ha sometido a Potts a Extremis con la esperanza de que Stark le ayude a arreglar los defectos de Extremis mientras intenta salvarla. Cuando Hansen traiciona a Killian amenazando con poner en peligro sus operaciones, Killian la mata.

Stark escapa y se reúne con Rhodes, descubriendo que Killian pretende atacar al presidente Ellis a bordo del Air Force One, utilizando la armadura Iron Patriot, controlada por Savin. Stark mata a Savin, salvando a los pasajeros y a la tripulación, pero no puede impedir que Killian secuestre a Ellis y destruya el Air Force One. Rastrean a Killian hasta un petrolero incautado y dañado, donde Killian pretende matar a Ellis en televisión en directo. El vicepresidente se convertirá entonces en un líder marioneta, siguiendo las órdenes de Killian, a cambio de que el Extremis cure la discapacidad de su joven hija. En la plataforma, Stark trabaja para salvar a Potts, mientras Rhodes va tras el Presidente. Stark convoca a sus restantes trajes de Iron Man, controlados remotamente por J.A.R.V.I.S., para proporcionar apoyo aéreo. Rhodes asegura al Presidente y lo pone a salvo, mientras Stark descubre que Potts ha sobrevivido al procedimiento Extremis; antes de que pueda salvarla, una plataforma se derrumba a su alrededor y ella cae a la plataforma de abajo, lo que hace que Stark la crea muerta. Stark lucha contra Killian, pero se encuentra acorralado. Killian, que se apropió de la investigación Extremis de Hansen como cura para su propia discapacidad y amplió el programa para incluir a veteranos de guerra heridos, revela que es el verdadero Mandarín tras la tapadera de Slattery. Potts, cuyos poderes Extremis le permitieron sobrevivir a su caída, interviene y mata a Killian para salvar a Stark.

Como muestra de su devoción por Potts, Stark ordena a J.A.R.V.I.S. que destruya a distancia todos los trajes de Iron Man. El vicepresidente y Slattery son arrestados, y Happy despierta de su coma. Con la ayuda de Stark, los efectos del Extremis de Potts se estabilizan; y Stark promete reducir su vida como Iron Man, sometiéndose a una cirugía para eliminar la metralla cerca de su corazón y arrojando su obsoleto reactor de arco torácico al mar. Reflexiona que, incluso sin la tecnología, siempre será Iron Man.