Tordesillas, 1554. A los 74 años, la reina Juana de Castilla, llamada Juana la Loca, sigue llorando la pérdida de su marido, muerto medio siglo antes. Juana recuerda con emoción al hombre que amó apasionadamente, pero que la llevó a la ruina. No teme a la muerte, dice, porque la muerte le permitiría reunirse con su marido. Su historia se remonta a casi 60 años atrás.

En 1496, Juana, tercera hija de los Reyes Católicos Fernando II de Aragón e Isabel I de Castilla, sale de España por el puerto de Laredo. Se dirige a Flandes para casarse con el archiduque de Austria, Felipe, apodado el Hermoso, un hombre al que nunca ha visto. El matrimonio ha sido concertado con fines políticos. Los hermanos de Juana y su madre, la reina Isabel, se despiden de ella.

Una vez en Flandes, Juana, joven e inexperta, queda inmediatamente prendada de su apuesto prometido. Él está igualmente complacido con su bella novia y ordena que el matrimonio se celebre en ese mismo momento para que puedan consumar su matrimonio sin ninguna demora. Su unión es inicialmente un gran éxito. La alianza política entre sus dos países se ha consolidado y Juana y Felipe se sienten muy atraídos el uno por el otro. Con su buen aspecto y sus modales en la cama, Felipe cautiva por completo a su esposa. Sus apasionados amores no tardan en dar resultados. Joanna tiene una hija, seguida poco después por un hijo. Esta combinación de amor, lujuria y dependencia emocional hace que la apasionada Juana esté profundamente unida a su marido. Su amor se convierte en algo consumido, pero la intensidad de su pasión aleja a Philip. Él es un hombre inquieto que encuentra entretenimiento en ir de caza y en los brazos de otras mujeres. La muerte del hermano de Juana, el nacimiento de la hija de su hermano, la muerte de su hermana mayor y la muerte del hijo de su hermana la convierten inesperadamente en heredera de las coronas de Castilla y Aragón. Sin embargo, no le interesa el gobierno. Obsesionada con su marido, Juana le sorprende en la cama con una amante, que más tarde Juana identifica con éxito como Inés de Brabante, una de las damas de la corte. En un ataque de celos, Juana corta la larga cabellera pelirroja de su rival. Mientras Joanna se desespera por la infidelidad de su marido, recibe otra mala noticia. Su madre ha muerto. Juana se convierte así en reina de Castilla y tiene que volver a su reino. Sus rabietas por las infidelidades de su marido hacen que empiece a ser conocida como Juana la Loca.

En la corte castellana de Burgos, la reina es felizmente recibida por sus súbditos, pero su vida conyugal sigue siendo turbulenta. Felipe pronto se ve hechizado por los encantos y hechizos de Aixa, una prostituta mora que utiliza su atractivo sexual y la magia negra para conseguir el favor de Felipe. Con esta nueva amante, el Rey se vuelve notablemente indiferente hacia su esposa, lo que se suma a los celos cada vez más insanos de ella.

En el trasfondo de este problemático matrimonio, hay dos partidos políticos opuestos en la corte, uno flamenco y otro castellano. Los usurpadores flamencos conspiran encabezados por el señor de Veyre, mano derecha de Felipe. Su objetivo es que Juana sea declarada loca y que Felipe le arrebate el poder. Juana tiene sus propios partidarios, los leales monárquicos castellanos, encabezados por el Almirante de Castilla. El Almirante y la amiga y confidente de la reina, Elvira, intentan sin éxito rescatar a Juana de sus obsesiones matrimoniales.

Sin embargo, no es el gobierno lo que preocupa a la Reina, sino que está obsesionada con conservar el amor de su marido. Para evitar cualquier tentación en la corte, sólo contrata a damas de honor de aspecto feo para que le sirvan, pero en realidad Aixa ha sido llevada a la corte por Felipe, haciéndose pasar por una de las damas de la corte bajo el nombre de Beatriz de Bobadilla. Sin saberlo, la Reina confía en Beatriz para encontrar un hechizo que le ayude a conservar el amor de su marido. Juana se equivoca igualmente en su intento de recuperar la atención de Felipe simulando una relación amorosa con el capitán Álvaro de Estúñiga, un amigo íntimo de su infancia. El descontrol de la Reina permite la manipulación de sus enemigos para que la declaren incompetente para gobernar. El Rey, animado por el Señor de Veyre, decide tomar el gobierno del reino para sí mismo y apartar a Juana del camino. Encuentra un improbable aliado en el propio padre de Juana, el rey Fernando, que se ha vuelto a casar y no tiene más interés en el destino de su hija ni en el reino de Castilla.

Mientras se decide su destino en una asamblea de la corte, Juana consigue exponer con éxito sus argumentos, contando con el apoyo incuestionable de sus súbditos. Sin embargo, su poderoso discurso coincide con que Felipe cae gravemente enfermo. Aunque ella cuida con devoción a su marido, los médicos no pueden hacer nada por él. En su lecho de muerte, Felipe se disculpa con su esposa por sus excesos pasados. Tras la muerte de su marido, Juana, muy embarazada, emprende un largo viaje al sur del país para enterrar a su marido. No va muy lejos. Obligada a detenerse para dar a luz a una hija, Juana nunca llega a su destino. Aunque conserva su título de reina, a los 28 años es encerrada como una loca en el castillo de Tordesillas para el resto de su larga vida.

El cuerpo de Felipe es enterrado en un monasterio cercano, que Juana puede visitar de vez en cuando.