Manji es un samurái huido tras seguir la orden de su superior de matar a un señor corrupto y a sus seguidores. Manji decidió cuidar de su hermana Machi, ahora demente. Mientras huye, Machi es encontrada como rehén por un gran grupo de rōnin que buscan una recompensa por la cabeza de Manji. Cuando Manji cumple con las exigencias de los rōnin, estos proceden a matar a Machi. En represalia, Manji mata a todos los miembros del grupo, pero resulta mortalmente herido. Como no le quedaba nada por vivir, acepta su muerte, pero Yaobikuni le implanta "gusanos de sangre sagrados" en su cuerpo, que lo curan.

52 años después: Manji es ahora un inmortal sin edad, que es abordado por una joven llamada Rin Asano que solicita su ayuda como guardaespaldas para ayudar a vengar la muerte de su padre, Kurose, a manos de Kagehisa Anotsu y los Ittō-ryū, una sociedad de asesinos samuráis que él lidera. Mientras que Manji acepta a regañadientes cuando un miembro de la Ittō-ryū, Sabato Kuroi, que tenía la cabeza cortada de la madre de Rin montada en su hombro izquierdo. La noticia de la muerte de Sabato llega a Kagehisa después de establecer el contrato de los Ittō-ryū con Kagimura Habaki por un lugar en el shogunato, enviando a Taito Magatsu a lidiar con Rin y su guardaespaldas.

Magatsu es derrotado, pero se salva al revelar la inmortalidad de Manji a los demás miembros del Ittō-ryū. Manji se encuentra más tarde con el miembro de Ittō-ryū Eiku Shizuma, pero es derrotado. Manji y Rin llegan más tarde a Fukagawa, donde se encuentran con Makie Otono-Tachibana, fiel seguidora de Kagehisa. Aunque Makie tenía la ventaja, no se atreve a matar a Manji. Revela que se ha estado preguntando si está luchando por la causa correcta y que ha pensado en dejar el grupo. Rin interviene diciéndole que busca venganza por la muerte de sus padres, a los que amaba, y Makie los deja tranquilamente.

El dúo se encuentra más tarde con el Mugai-ryū, enterándose de que Kagehisa va al monte Takeo a reclutar un maestro de dojo. El miembro del Mugai-ryū, Shira, ataca a Rin después de que ésta interviniera en su intento de tener sexo con una prostituta que el Ittō-ryū contrató para hacerse pasar por Kagehisa. Justo cuando está a punto de matarla, Manji le echa una mano, pero le deja huir. Tras el encuentro de Rin con el verdadero Kagehisa, al enterarse de que las acciones de Kagehisa estaban influenciadas por la historia entre sus abuelos Takayoshi Asano y Saburō Anotsu, Rin deja a Manji para que continúe sola su caza mientras él intenta encontrarla.

Cuando Kagehisa llega al monte Takao es traicionado por Habaki, que ha preparado una emboscada. Por separado, Manji y Makie llegan poco después, lo que da lugar a una épica batalla sin cuartel en la que Makie se sacrifica contra los disparos de los samuráis para proteger a Kagehisa. Mientras tanto, después de matar a cientos de personas en otra parte del mismo campo de batalla mientras Kegehisa es traicionado, Manji huye tras Shira mientras secuestra a Rin para vengarse de que Manji le haya cortado la mano anteriormente. Shira exige a Manji que se desarme, pero Manji, consciente de la duplicidad de Shira, utiliza un pequeño dardo oculto para cortar la cuerda con la que está atado Rin.

Se enzarzan en una pelea a puñetazos y Manji manda a Shira a morir en espiral por un acantilado. Aunque debilitado y ensangrentado, Kagehisa mata a Habaki, y luego se encuentra con Manji, que al final lo derrota. Rin se ofrece para asestar el golpe mortal de la venganza, mientras Kagehisa advierte a Manji de que sus hijos irán a por él. A pesar de sus heridas, Manji sobrevive a la batalla.