Una forma de vida alienígena, muy parecida a un hongo o una espora, se aferra a un transbordador espacial, Patriot, mientras se estrella en la Tierra, esparciendo los desechos contaminados desde Texas a Washington DC. Los curiosos roban, tocan e incluso venden las piezas en Ebay, como ocurrió con la tragedia del Columbia. Esto a su vez infecta a mucha gente, lo que les roba sus emociones (muy parecido a los "pod people" de los otros remakes) cuando entran en el sueño REM (profundo).

Una de las primeras personas infectadas es Tucker (Jeremy Northam), un funcionario de la Casa Blanca que investiga el accidente. Una vez que la espora se apodera de él, propaga la enfermedad y se hace cargo del CDC, disfrazando la espora como inyecciones para la inoculación de la gripe, que se convierte en casi obligatoria en todos los Estados Unidos. En un pánico por el "bicho de la gripe" inventado, la gente se apresura a "inocularse", convirtiéndose en personas de vaina en el proceso cuando duermen esa noche.

Mientras tanto, la ex esposa de Tucker, la psiquiatra Carol Bennell (Nicole Kidman), sabe que algo no está bien, y, después de conseguir que varios pacientes que dicen que sus seres queridos son "impostores", se unen al interés amoroso y al compañero doctor Ben Driscoll (Daniel Craig) para llegar al fondo de lo que realmente está pasando.

Con la ayuda del amigo de Driscoll, Galeano (Jeffrey Wright), un biólogo, se enteran de la espora, y descubren que se apodera del cerebro durante el sueño REM. También descubren que ciertas personas que han tenido enfermedades que afectan la composición del cerebro, como la sífilis, la escarlatina, etc., son inmunes a la espora, porque sus enfermedades anteriores combaten la espora e impiden que se "enganche" a la materia cerebral. Oliver, el hijo de Carol, es inmune a la espora debido a los síntomas de tipo escarlatina que tuvo de pequeño.

Después de evadir a los "pod people", escondiendo sus emociones, y manteniéndose despierta con gran dificultad durante toda la película, Carol logra alejar a Oliver de Tucker y de los otros infectados, y de Galeano, que utiliza la sangre de Oliver para crear una vacuna/cura que se entrega por vía aérea a través de helicópteros de bomberos. Debido a que la espora se adhiere al cerebro durante el sueño REM, nadie recuerda nada cuando se curan - es como si se hubieran despertado de una siesta sin sueños.

Driscoll es absorbido por la gente de la cápsula en un momento dado, pero se cura al final de la película. Carol le disparó cuando se infectó, pero lo hace bien. Tanto Ben como Carol simpatizan con los "pod people" y lo que tienen para ofrecer a través de un mundo perfecto al final de la película, cuando leen el periódico y ven "business as usual" (otras tragedias, guerra, noticias violentas, etc.)