El príncipe Ashitaka, mientras defiende su aldea, es mordido en el brazo por un jabalí de un bosque al oeste. El jabalí se volvió loco por el dolor de una bola de hierro (bala), y la locura lo convirtió en un demonio. Ashitaka debe viajar hacia el oeste para intentar encontrar una cura antes de que la marca oscura en su cuerpo se extienda y muera.

Ashitaka encuentra Iron Town gobernada por Lady Eboshi, quien ordenó que se tale el bosque de la montaña para que pueda extraer el hierro que está debajo. Iron Town está llena de parias a los que Lady Eboshi trata bien, y la aman y la respetan.

La princesa Mononoke, también llamada San, vive en el bosque montañoso donde fue criada por Moro, el dios lobo del bosque.

Ashitaka es curado por el Espíritu del Bosque. Los dioses animales, lobo, jabalí y mono, creen que los humanos deben ser destruidos para salvar el bosque, pero Ashitaka cree que el bosque y los humanos pueden vivir juntos en paz.

Lady Eboshi es engañada para entrar en el bosque con Jigo que está tratando de obtener la cabeza del Espíritu del Bosque o Caminante Nocturno del Emperador, quien cree que le otorgará la inmortalidad.

Mientras ella está lejos, los samurai atacan a Iron Town. Cuando Eboshi dispara contra la cabeza del Espíritu del Bosque, el cuerpo sin cabeza se extiende sobre la tierra matando todo lo que toca, incluida a la mayoría de los samurai.

Ashitaka advierte a la gente de Iron Town para que estén a salvo.

San y Ashitaka recuperan la cabeza, el Espíritu del Bosque se restaura, la vida vuelve al bosque y al campo, y la herida demoníaca de Ashitaka se cura.

Al final, San vivirá en el bosque con lobos, Ashitaka ayudará a reconstruir Iron Town y ayudará a los humanos y al bosque a vivir juntos en paz.