El vampiro Lestat es despertado de décadas de letargo por el sonido de una banda de rock duro, y procede a hacerse cargo de su cantante principal. Alcanzando el éxito internacional, Lestat, tras revelar la existencia de los vampiros, se burla de los demás de su especie durante una entrevista para promocionar su primer y único concierto en directo.

Jesse Reeves, investigadora del grupo de estudios paranormales Talamasca, queda intrigada por las letras de Lestat tras escuchar una de sus canciones en la televisión y cuenta al resto del grupo su teoría de que realmente es un vampiro. Su mentor, David Talbot, la lleva aparte y le dice que saben lo que es y que un vampiro llamado Marius lo creó. David también le muestra el diario de Lestat que ha recuperado y se lo da a Jesse para que lo lea con la condición de que prometa no volver a The Admiral's Arms. En el diario, Lestat recuerda cómo fue convertido en vampiro por Marius y cómo despertó a Akasha, el primer vampiro, con su música. Insatisfecha con lo que lee, Jesse sigue a Lestat hasta un club de vampiros de Londres llamado The Admiral's Arms, donde la salva de tres vampiros y se enfrenta a ella sobre Marius.

En Los Ángeles, Lestat recibe la visita de Marius, quien le advierte que los demás vampiros no tolerarán su extravagante perfil público. Marius también le revela que la nueva música de Lestat ha despertado a Akasha y le ruega que cancele su concierto, a lo que él se niega. Mientras tanto, Akasha, que está buscando a Lestat, llega a The Admiral's Arms. Después de que los vampiros revelen su plan para matar a Lestat en su concierto, Akasha incendia el club y mata a todos los vampiros que están dentro. Jesse llega a Los Ángeles y le devuelve a Lestat su diario. Luego le pide que le muestre cómo es ser un vampiro. Lestat se burla de la idea, pero Jesse le convence para que pase con ella sus últimos momentos antes del concierto. Los dos pasan un tiempo juntos y Jesse le pide a Lestat que la convierta, diciéndole que quiere estar con él y que quiere saber todo lo que hace. Lestat se niega airadamente y le muestra lo que es que un vampiro se alimente agresivamente de un humano. Vuelve a preguntarle si es realmente lo que quiere, ella retrocede asustada ante él, él se burla de que esté de acuerdo y se marcha.

Mientras actúa en su concierto en el Valle de la Muerte, un grupo de vampiros ataca a Lestat. Con la ayuda de Marius, ambos se defienden de la mayoría de los vampiros hasta que Akasha irrumpe en el escenario y se lleva a Lestat con ella. Akasha lleva a Lestat a su nuevo hogar, donde los dos vampiros tienen relaciones sexuales, durante las cuales Lestat queda hechizado por Akasha y se ve obligado a obedecerla, y Akasha proclama a Lestat su nuevo rey. Después del concierto, Jesse es llevada a casa de su tía, Maharet, que más tarde se revela como una de las Antiguas Vampiras. Conociendo el plan de Akasha de apoderarse del mundo, los Antiguos Vampiros discuten sus planes para destruir a la Reina bebiendo de ella y drenando su sangre. Sin embargo, creen que quien beba la última gota de la Reina no sobrevivirá.

Con el poder de la sangre de Akasha, Lestat y la Reina se enfrentan a los Antiguos Vampiros. Cuando se niegan a unirse a ella, Akasha ordena a Lestat que mate a Jesse, ya que la Reina la considera tanto un enemigo, por ser descendiente de Maharet, como un alimento, y Akasha da un ejemplo de ella a quienes se atreven a desobedecer su orden. Lestat obedece aparentemente, pero después de beber la sangre de Jesse, entra en razón y se libera del poder de Akasha. Pide con rabia su "corona" y Akasha le da abiertamente su brazo para que se alimente de él. Lestat se vuelve entonces contra ella y comienza a drenar la sangre de Akasha. Con la ayuda de los Antiguos, el poder de Akasha disminuye. Maharet es el último en beber la sangre de Akasha, matándola. Lestat se acerca a Jesse y, acunándola en sus brazos, le da su sangre mientras Maharet se convierte en una estatua de mármol y "duerme", convirtiéndose en la nueva Reina de los Condenados.

Lestat y Jesse, que ahora es un vampiro, visitan a David y le devuelven el diario de Lestat. Cuando David le pregunta cómo es, Jesse se ofrece a convertirlo en vampiro, a lo que él responde que es demasiado viejo para la inmortalidad. Jesse entonces se despide de David y va a abrazarlo. David muestra miedo y rechaza el abrazo, al notar su vacilación Jesse parece dolida pero asiente en señal de comprensión. Se va con Lestat. Unos instantes después, David es recibido por Marius.

La película termina con Lestat y Jesse caminando de la mano, entre los mortales, hacia la noche.