En 1963, el joven Stephen Hawking es un cosmólogo de la Universidad de Cambridge que intenta encontrar una ecuación unificadora que explique el nacimiento del universo y cómo habría sido en los albores del tiempo. En una fiesta universitaria conoce a la estudiante de literatura Jane Wilde: ambos se sienten atraídos, y pronto Stephen invita a Jane al Baile de Primavera, donde comparten su primer beso bajo las estrellas.

Sin embargo, su romance se ve frustrado por la aparición de la enfermedad degenerativa de Stephen, la atrofia muscular progresiva. Los estudios de Hawking también se ven comprometidos por sus dificultades diarias: caminar, escribir y finalmente hablar se convierten en obstáculos para el joven cosmólogo. El rechazo inicial a la enfermedad es superado más tarde por la determinación de Jane de permanecer al lado de Stephen, amándolo y haciéndose cargo de su salud.

Después de la boda, empiezan a vivir juntos. Stephen empeora día a día, y pronto queda confinado a una silla de ruedas. Jane tiene dos hijos y la tensión de cuidar a su marido se vuelve considerable. Mientras Stephen presenta su nueva teoría sobre el origen y el fin del universo a un congreso de científicos, Jane, sintiendo el peso de la vida familiar, encuentra consuelo en las reuniones semanales con el coro de la iglesia.

Allí conoce a Jonathan, un joven viudo y profesor de música, que poco a poco pasa a formar parte de la familia Hawking. Inevitablemente, el estado de Stephen empeora y cae enfermo durante la representación de una obra de teatro a la que ha sido invitado. Jane decide separarse de Jonathan, hacia quien tiene sentimientos, que son recíprocos, para ayudar a su marido. Jonathan se salva gracias a una traqueotomía, pero pierde la voz. Destruido por la falta de la única facultad motriz que le queda, Hawking se hunde en el abandono total. Es la ayuda de Elaine, una enfermera que consigue que se comunique mediante un tablero con colores y letras, la que hará que pueda volver a expresarse.

Mientras tanto, Stephen decide publicar un libro sobre el tiempo, dándose cuenta también de que sus sentimientos por Jane han desaparecido. Decide dejarla seguir su propio camino junto a Jonathan, continuando su trabajo con la ayuda de Elaine. Hawking, que puede comunicarse gracias a una voz sintetizada, que lee lo que escribe en un monitor especial colocado en su silla de ruedas, es premiado y alabado por sus teorías y su contribución a la física moderna gracias a su escritura puntual; una de sus frases durante un encuentro con el público seguirá siendo famosa: "Mientras haya vida, hay esperanza".

Stephen recibió una invitación de la reina Isabel, que le honró con el título de Caballero de la Orden Británica (título que rechazó), llevándose consigo a sus hijos y a Jane, la primera mujer que creyó en sus ideas y le ayudó a concretarlas.