Gerry (Ben Mendelsohn) y Curtis (Ryan Reynolds) son un par de jugadores que entablan una amistad mientras juegan al poker en un casino de Iowa. Curtis le dice a Gerry que tiene éxito jugando a las cartas porque no le importa ganar. Al día siguiente, el dúo va a un canódromo, donde ganan bastante dinero, pero Gerry es incapaz de dejarlo mientras lleva la delantera y acaba jugándoselo todo. Más tarde, deciden viajar por el río Mississippi y apostar en varias ciudades con el fin de ganar el dinero necesario para entrar en una partida de póquer de alto riesgo en Nueva Orleans, organizada por el amigo de Curtis, Tony Roundtree (James Toback), que tiene una entrada de 25.000 dólares. En realidad, Gerry necesita salir de la ciudad porque debe mucho dinero a mucha gente que le ha amenazado con hacerle daño, y no tiene dinero para devolvérselo.

Curtis le da a Gerry 2.000 dólares y se marchan. La primera parada es en St. Louis, donde ganan a lo grande en un casino fluvial. Utilizan parte de sus ganancias en un par de prostitutas, Simone (Sienna Miller) y Vanessa (Analeigh Tipton). Simone, que ya ha estado con Curtis, le advierte de las veces que ha confiado en otro jugador y se ha quemado. Ahora, en Memphis, Gerry gana a lo grande en una mesa de póquer, pero lo pierde todo cuando una carta del río da el bote a su oponente. Miente y le dice a Curtis que ha ganado 7.000 dólares y que quiere ir a Little Rock para reconciliarse con su ex mujer Dorothy (Robin Weigert). Curtis le acompaña y espera en el coche mientras Gerry y Dorothy hablan. Mientras Curtis habla con Simone por teléfono, Dorothy pilla a Gerry intentando robarle dinero y le echa de casa.

El dúo se dirige a Tunica, Mississippi, para jugar en el casino favorito de Curtis, pero su tarjeta de socio está caducada. Curtis le pide a Gerry que pague la habitación, pero es entonces cuando se entera de que Gerry mintió al decir que había ganado en Memphis, pero le promete que lo recuperará. Curtis le advierte que si sigue mintiendo sobre su juego, no acabará bien para él. Siguen hasta Nueva Orleans, donde deciden ir a un hipódromo. Sin dinero para apostar, Gerry vende su coche. Deciden apostarlo todo a un caballo largo, pero Curtis decide apostar a otro caballo llamado Mississippi Grind en su lugar, y ese caballo acaba ganando. Curtis no se lo dice a Gerry y éste cree que están arruinados. Gerry va a casa de Tony, que organiza la partida de póquer, e intenta convencerle de que entre, pero no lo consigue. Curtis va a un cabaret local, donde actúa su madre Cherry (Marshall Chapman), y le da las ganancias.

Gerry va al casino local, y gasta sus últimos dólares jugando a la ruleta, y gana. Curtis también va al casino, donde se encuentra con Gerry en la mesa de blackjack. Gerry gana una gran mano y se reparte las ganancias con Curtis. A continuación, se dirigen a la mesa de dados y, varias horas después, la pareja ha ganado 285.000 dólares. Curtis hace una pausa para recibir una llamada de Simone, a la que proclama su amor, y luego vuelve a la mesa. Deciden apostarlo todo en una última tirada de dados, y ganan 500.000 dólares. Esa noche, Gerry le dice a Curtis que quiere utilizar su parte del dinero para hacer algo bueno por su distanciada hija Wendy. El casino les ofrece una suite y guardan el dinero en la caja fuerte de la habitación. A la mañana siguiente, Curtis se despierta y descubre que Gerry no está, y que se ha llevado su mitad del dinero.

La película termina con Gerry comprando de nuevo su coche y contemplando qué hacer a continuación.