El centro de los Pittsburgh Steelers, Mike Webster, es encontrado muerto en su camioneta, después de años de automutilación y de no tener hogar. Antes de su muerte, Justin Strzelczyk, un antiguo compañero de fútbol americano, le confía a Webster que está empezando a perder la memoria, que dice cosas raras a sus hijos y que casi tira a su mujer contra la pared. Un desorientado Webster se desentiende de las preocupaciones de Strzelczyk y le dice con delirio que lo más importante "es terminar el partido", recitando lo que dijo durante su discurso en el Salón de la Fama.

El Dr. Bennet Omalu (Will Smith), patólogo forense de la oficina del forense del condado de Allegheny (Pensilvania), se encarga de la autopsia de Webster. Se pregunta cómo un hombre por lo demás sano pudo degenerar tan rápidamente, y se empeña en averiguar por qué murió de un ataque al corazón con sólo cincuenta años. El Dr. Omalu examina minuciosamente las preparaciones microscópicas del cerebro de Webster y ve evidencias de graves neurotraumas, concluyendo que Webster murió como resultado de los efectos a largo plazo de repetidos golpes en la cabeza, un trastorno que él denomina encefalopatía traumática crónica (ETC). Con la ayuda del antiguo médico del equipo de los Steelers, Julian Bailes, del también neurólogo Dr. Steven DeKosky y del forense del condado, Dr. Cyril Wecht, el Dr. Omalu publica sus conclusiones en Neurosurgery, que son desestimadas por la NFL. Poco después, Strzelczyk muere en un accidente de coche.

A lo largo de varios años, el Dr. Omalu descubre que Strzelczyk (2004) y otros dos jugadores de la NFL fallecidos, Terry Long (2005) y Andre Waters (2006), presentaban síntomas muy similares a los de Webster. Convence al recién nombrado comisionado de la NFL, Roger Goodell, para que le permita presentar sus conclusiones ante un comité de seguridad de los jugadores. Sin embargo, la NFL no le toma en serio y le prohíbe asistir a la reunión del comité, obligando al antiguo empleado de la NFL Bailes a hacer la presentación en lugar del Dr. Omalu. Sin embargo, la reunión es un montaje, en el que la NFL afirma que el traumatismo craneal de los jugadores no está relacionado con el fútbol, sino que se debe a lesiones anteriores. Al salir de la reunión, el ex ejecutivo de la Asociación de Jugadores de la NFL, Dave Duerson, se enfrenta airadamente al Dr. Omalu y le dice que "vuelva a África".

El Dr. Omalu es sometido a una considerable presión para que desista de sus esfuerzos, ya que el fútbol es un deporte muy querido en Pittsburgh, que ha proporcionado puestos de trabajo y ha permitido a los hombres ir a la universidad. Wecht es sometido a un proceso judicial por motivos políticos por cargos de corrupción, y el Dr. Omalu se ve obligado a abandonar Pittsburgh poco después, para no ser deportado, o enviado a prisión por cargos menores como castigo por empañar la imagen de la NFL. Antes de irse, insta a la NFL a decir la verdad. La esposa del Dr. Omalu, Prema, sufre un aborto tras ser seguida en su coche. Los Omalu se ven obligados a abandonar su hogar de ensueño en las afueras de Pittsburgh, trasladándose a Lodi, California, donde él acepta un trabajo en la oficina del forense del condado de San Joaquín.

Tres años más tarde, el Dr. Omalu es reivindicado cuando Duerson se suicida debido a una creciente incapacidad para hacer frente al empeoramiento de su función cognitiva. En su nota de suicidio, Duerson reconoce que el Dr. Omalu tenía razón y ofrece su cerebro para futuras investigaciones. El Dr. Omalu es invitado a intervenir en una conferencia de la NFLPA sobre conmociones cerebrales y ETC. Les informa de que una vez deseó no haber conocido a Mike Webster, pero al conocerlo, tiene la responsabilidad de informar a los jugadores de la NFL de los verdaderos riesgos que corren al jugar. Dice que no guarda ningún rencor a la NFL y les dice que se perdonen y estén en paz. En medio del creciente escrutinio del Congreso, la NFL se ve obligada a tomarse más en serio el tema de las conmociones cerebrales y, en 2011, los jugadores de la NFL demandan a la liga por no haberles informado adecuadamente del riesgo de ETC. Al Dr. Omalu se le ofrece el puesto de Médico Forense Jefe del Distrito de Columbia, pero los créditos finales muestran a Omalu rechazando la oferta para permanecer con su familia en Lodi, naturalizándose como ciudadano estadounidense en febrero de 2015. Un montaje final incluye informes sobre el suicidio de Junior Seau en 2012 y las posteriores demandas presentadas contra la NFL por miles de ex jugadores.