A finales de los 60, un joven pierde a sus padres en un accidente de coche y se queda con su abuela. Los dos pronto son perseguidos por la presencia de brujas, que la abuela había encontrado en su juventud cuando la Gran Alta Bruja convirtió a su mejor amiga en una gallina después de darle un caramelo.

El niño y la abuela van a un hotel para alejarse de las brujas, sólo para descubrir que la Gran Bruja Mayor ha reunido allí un gran aquelarre para deshacerse de los niños convirtiéndolos en ratones. Lo demuestra con un niño inglés llamado Bruno, y resulta que la ratoncita Daisy que el niño tiene en su casa también fue una niña que se topó con las brujas.

El Niño también se convierte en un ratón, así que debe llevar a los otros para obtener ayuda de la abuela. Aunque ella trata de encontrar una manera de hacerlos retroceder, el proceso resulta ser irreversible, pero el Niño le dice a la abuela que está bien ser un ratón.

El grupo entonces roba parte de la poción de la Gran Bruja Mayor y la usa para convertir el resto del aquelarre en ratones. Cuando la abuela y los ratones intentan robar el resto de su alijo, la bruja malvada intenta acorralarlos hasta que los ratones le hacen beber su propia poción, convirtiéndola en una rata. La abuela entonces pone al gato de la Gran Bruja Mayor Hades sobre ella, dejándola para que se convierta en comida para gatos.

La abuela toma los ratones como suyos y roba el dinero y las pociones de la Gran Bruja Mayor para recorrer el mundo y derrotar hasta la última bruja. En el presente, el ahora mayor ratón y la abuela están reclutando a otros niños para ayudar a luchar contra las brujas.