Dos jóvenes parejas americanas - Jeff, Amy, Eric y Stacy - van de vacaciones a México. Conocen a Mathias, un turista alemán, que busca a su hermano Heinrich. Su última ubicación conocida es una excavación arqueológica en unas remotas ruinas mayas en la selva. También se les une Dimitri, el amigo de Mathias. El grupo llega a las ruinas de un templo maya y se encuentra con aldeanos mayas armados con cuchillos, arcos, flechas y una pistola. Mathias intenta explicarles su propósito, pero los aldeanos no entienden ni el español ni el inglés. Cuando Amy pisa accidentalmente unas lianas, los aldeanos se ponen muy nerviosos. Dimitri se acerca a los aldeanos con la esperanza de apaciguarlos, pero éstos le disparan y lo matan. El resto del grupo huye por las escaleras de las ruinas.

En la cima, encuentran un campamento abandonado y un pozo en el centro. Oyen sonar un teléfono desde algún lugar dentro de las ruinas. El grupo baja a Mathias por el pozo con una cuerda, pero ésta se rompe y Mathias cae, quedando paralizado. Amy y Jeff descienden por las escaleras del templo con la esperanza de razonar con los mayas, pero sin éxito. Enfadada, Amy lanza un grupo de lianas que golpean a un niño, al que los mayas matan rápidamente. Se dan cuenta de que los mayas tienen miedo de las lianas y no les dejan salir, ya que todos las han tocado. Más tarde, Stacy y Amy descienden por el pozo para rescatar a Mathias.

A la mañana siguiente, Stacy ve que un zarcillo de vid se ha metido en una herida de su pierna. Las lianas también se han enredado en la parte inferior de las piernas de Mathias y las han devorado hasta el hueso. Eric y Jeff consiguen a duras penas quitarle las lianas a Stacy, pero no pueden quitárselas a Mathias. El teléfono se oye de nuevo desde las profundidades del pozo, así que Stacy y Amy descienden de nuevo. En una pequeña habitación cubierta de enredaderas, los dos encuentran el cuerpo del joven arqueólogo, amigo de Heinrich, y un teléfono roto. Entonces se dan cuenta de que el sonido del timbre lo hacen las flores de la enredadera. Cuando Amy toca una flor, las enredaderas atacan y los dos escapan a duras penas.

Como el estado de Mathias empeora, Jeff le amputa las piernas para evitar una infección. Stacy se pone celosa al ver que Eric consuela a una angustiada Amy y los acusa de tener sexo. Mientras los cuatro discuten, las lianas asfixian a Mathias.

Por la mañana, Eric lleva a Amy y a Jeff a la tienda y le dice a Stacy que les enseñe las lianas que hay bajo su piel. Eric utiliza un cuchillo para quitarle la liana de la pierna y la columna vertebral. Stacy intenta coger el cuchillo, alegando que las enredaderas están en su cabeza. El resto del grupo la observa mientras una enredadera se mueve bajo la piel de su frente, revelando que sus temores son ciertos.

A la mañana siguiente, Stacy se despierta y sale de la tienda donde duerme el resto del grupo. Encuentra una mochila que contiene un cuchillo. Jeff oye gemidos procedentes del exterior y va a ver qué ocurre. Se acerca a Stacy intentando calmarla, ya que tiene un profundo corte en la frente y se está cortando el muslo para sacar una liana. Él la toca y ella agita el cuchillo hacia él, cortando su palma. Eric también intenta calmarla, pero ella gira y le apuñala mortalmente en el pecho. Mientras el resto trata de contener a Stacy, Eric es arrastrado por las lianas. Abrumada por los remordimientos, Stacy le ruega a Amy que la mate, y Jeff la mata como un acto de piedad.

Jeff elabora un plan para que Amy escape. Le unta la sangre de Stacy, luego la lleva al fondo del templo y la deja en el suelo. A continuación, provoca y reprende a los mayas, desviando su atención de Amy. Los mayas acaban disparando a Jeff con flechas. Amy se levanta y corre por la selva con los mayas persiguiéndola. El líder maya mata a Jeff de un disparo en la cabeza. Después de escapar de los mayas, Amy alcanza el jeep y consigue huir.

Tras la huida de Amy, los dos amigos griegos de Dimitri son vistos caminando por el bosque y se acercan al templo, buscándolo.

Final alternativo

En la versión sin clasificar, cuando Amy consigue huir en el jeep, se muestra un primer plano de su cara llena de lianas en movimiento, lo que indica que ella también está infectada. Existe una versión ampliada de este final como escena eliminada. Después de la escena anterior, se ve a un cuidador caminando entre las lápidas de un cementerio algunas veces, silbando "Frère Jacques". Cuando oye la misma melodía procedente de una tumba, se adelanta para investigar y la cámara le sigue, revelando que la tumba es la de Amy y que hay varias flores rojas alrededor de la lápida. Cuando el cuidador coge una de ellas, la música se dispara y la escena se corta en negro.

El director Carter Smith dijo a un entrevistador: "Rodamos un montón de cosas diferentes para ver cuál funcionaría mejor con la película terminada. Hay un proceso de prueba por el que pasas con una película de estudio y, aunque puede ser frustrante, también te da una buena idea de cómo se siente el público con un final. Nuestra decisión final se basó en lo que el público encontraba más satisfactorio después de ver una película realmente agotadora. Me encanta el final del libro, pero si la película hubiera terminado igual, el público habría querido suicidarse".