Will Randall es mordido por un lobo negro con el que choca accidentalmente mientras conduce hacia su casa en Vermont. Después, es degradado de redactor jefe de una editorial cuando ésta es adquirida por el magnate Raymond Alden, que lo sustituye por el protegido de Will, Stewart Swinton. Will descubre que Stewart le había rogado a Raymond que le diera el trabajo a espaldas de Will y sospecha que Stewart tiene una aventura con su esposa Charlotte, después de oler el olor de Stewart en su ropa. Will muerde a Stewart en la mano al entrar en su apartamento y corre a la habitación para encontrar a Charlotte semidesnuda. Sus peores temores se confirman y se marcha sin decir una palabra. Will se vuelve más agresivo y empieza a adoptar las características de un lobo.

Con la ayuda de la testaruda hija de Raymond, Laura, Will emprende su nueva vida. Su primera transformación en hombre lobo tiene lugar en la finca de Laura, donde se despierta por la noche y caza un ciervo. Por la mañana, Will se encuentra en la orilla de un arroyo, con la cara y las manos manchadas de sangre. Visita al Dr. Vijav Alezais, que le da un amuleto para protegerlo de convertirse completamente en lobo. Sin embargo, no consigue convencer a Will de que lo infecte. Esa noche, Will vuelve a transformarse en hombre lobo: entra en el zoo y roba las esposas de un policía. Unos atracadores quieren su cartera, pero Will ataca y le arranca los dedos a uno de ellos de un mordisco. Se despierta en su hotel, sin recordar lo sucedido.

Will organiza un motín de escritores, que amenazan con abandonar la editorial a menos que se le mantenga como editor jefe. Raymond acepta, y el primer acto de Will es despedir a Stewart, orinando en sus zapatos en un baño y alegando que está "marcando su territorio". Mientras se lava las manos, Will encuentra los dedos en su pañuelo y se da cuenta de que ha herido a alguien. Se ata a un radiador en su habitación de hotel, pero llega Laura y le quita importancia a su creencia de que es un hombre lobo. A la mañana siguiente, el detective Bridger llama a la puerta de Will para informarle de que Charlotte ha sido encontrada muerta en Central Park con ADN canino. Will se pregunta si él asesinó a Charlotte, pero no sabe que en realidad fue Stewart quien la mató.

Creyendo que Will es un asesino, Laura va a la comisaría. Allí se encuentra con Stewart, que se le insinúa como si fuera un animal mientras luce rasgos de hombre lobo cada vez más evidentes (notablemente, ojos dorados). Laura se apresura a marcharse, haciendo los preparativos para que ella y Will abandonen el país. Después de matar a dos guardias en la finca, Stewart acorrala a Laura en el granero con la intención de violarla, pero Will interviene después de deshacerse del amuleto que lo retiene y los dos luchan; al final, Stewart muere de un disparo de Laura después de ser fuertemente mutilado por Will. Todavía en un estado medio humano, Will tiene un breve momento con Laura y luego corre hacia el bosque antes de que alguien más pueda llegar.

Minutos después, la propia Laura muestra sus sentidos agudizados cuando llega la policía; le dice a Bridger que puede oler el vodka en su aliento antes de marcharse. La escena final es un primer plano de su rostro y de Will convirtiéndose finalmente en un lobo completo que aúlla por Laura. Luego se vuelve a la cara de Laura mientras sus ojos se vuelven lobos, insinuando que ella misma se está transformando en un hombre lobo.