El antiguo capitán de la policía de Nueva York, Dewey Wilson, regresa al cuerpo y se le asigna la tarea de resolver una extraña serie de asesinatos violentos después de que el magnate de alto nivel Christopher Van der Veer, su esposa y su guardaespaldas sean asesinados en Battery Park. Executive Security, la empresa privada empleada por Van der Veer, culpa de los asesinatos a los terroristas, pero el hecho de saber que el guardaespaldas de la víctima era un haitiano de 300 libras con vínculos con el vudú hace que Wilson se muestre escéptico. Ante la presión para resolver el caso que ejercen tanto el comisario de policía como el alcalde, Wilson se asocia con la psicóloga criminalista Rebecca Neff.

Por otra parte, en el sur del Bronx, un indigente explora una iglesia abandonada que va a ser demolida por la empresa promotora de Van der Veer. Es asesinado por un ser monstruoso que no se ve. Wilson y Neff investigan su asesinato. En la iglesia, los aparentes sonidos del llanto de un bebé atraen a Neff al campanario. Wilson la sigue, pero no oye el llanto; una vez que Neff se separa de él, oye el aullido de un lobo. Sube tras Neff y la arrastra hasta un lugar seguro. Más tarde, esa misma noche, un trabajador del puente es aparentemente asesinado por la misma criatura.

El forense Whittington descubre pelos no humanos en varias víctimas y consulta a un zoólogo llamado Ferguson, que identifica los pelos como pertenecientes a una subespecie desconocida de Canis lupus. Ferguson compara los lobos con los nativos americanos. Inspirado, Wilson encuentra a Eddie Holt, un activista nativo militante al que detuvo unos años antes, trabajando en la construcción. Mientras Wilson interroga a Holt en lo alto del puente de Manhattan, Holt afirma ser un cambiaformas,[4] lo que le implica como el asesino. Wilson opta por dejar a Holt solo y seguirlo esa noche.

Siguiendo las pistas de los animales, Ferguson se dirige a Central Park, donde el asesino le tiende una emboscada en un túnel. Wilson pasa el resto de la noche con Neff, donde tienen relaciones sexuales. A la mañana siguiente, un hombre con un traje de jogging pasa con la moto de Ferguson por delante de Wilson cuando éste sale del apartamento de Neff. Whittington y Wilson vigilan la iglesia, armados con rifles de francotirador y equipos de sonido; después de que Whittington casi se vuela los oídos al abrir una lata de cerveza cerca de un micrófono parabólico, un animal que parece ser un lobo lo mata. Mientras tanto, la Seguridad Ejecutiva detiene a una célula terrorista "Götterdämmerung" en relación con el asesinato de Van der Veer.

Un traumatizado Wilson escapa de la iglesia y se encuentra en el cercano bar Wigwam, donde Holt y sus amigos están bebiendo. El grupo de nativos revela la verdadera naturaleza del asesino como "Wolfen", el espíritu del lobo. Explican que los Wolfen tienen habilidades extraordinarias y "podrían ser dioses". Holt le dice a Wilson que no puede luchar contra el Wolfen, declarando: "No tienes los ojos del cazador, tienes los ojos de los muertos". El líder del grupo, el Viejo Indio, informa a Wilson de que los Wolfen matan para proteger su territorio de caza. Wilson decide poner fin a su participación en el caso Van der Veer, pero él, Neff y el superior de Wilson, Warren, son acorralados en Wall Street por la manada de Wolfen. Warren es decapitado mientras Wilson y Neff huyen.

Wilson y Neff son acorralados en el ático de Van der Veer por la manada, liderada por su macho alfa blanco. Wilson rompe la maqueta del proyecto de construcción que amenazaba su terreno de caza, intentando comunicar que la amenaza ya no existe y que él y Neff no son enemigos. Los Wolfen desaparecen justo cuando entra la policía. Wilson afirma que el ataque fue realizado por terroristas. En una voz en off, Wilson explica que los Wolfen seguirán aprovechándose de los miembros débiles y aislados de la manada humana, como hacen los humanos entre sí a través del conflicto de clases. Los Wolfen seguirán siendo invisibles para la humanidad debido a su naturaleza, no la de espíritus sino la de depredadores, que están más arriba en la cadena alimenticia que los humanos. La última escena es la de Eddie y sus amigos mirando la ciudad desde el puente.