El Dr. Reed Richards, un físico genial pero tímido y en bancarrota, está convencido de que la evolución se desencadenó hace millones de años en la Tierra por nubes de energía cósmica en el espacio, y ha calculado que una de estas nubes va a pasar pronto cerca de la Tierra. Junto con su amigo, el rudo pero amable astronauta Ben Grimm, Reed convence a su igualmente brillante pero engreído compañero del MIT, el Dr. Victor Von Doom, ahora director general de Industrias Von Doom, para que le permita acceder a su estación espacial y probar los efectos de la exposición a la nube en muestras biológicas. Von Doom acepta, a cambio del control del experimento y de la mayoría de los beneficios que pueda reportar. Trae a bordo a su investigadora jefe de genética (y ex novia de Reed en el MIT) Susan Storm y a su temerario hermano Johnny Storm, un joven astronauta que fue subordinado de Ben en la NASA pero que es su superior en la misión.

El quinteto viaja al espacio para observar las nubes de energía cósmica, pero Reed ha calculado mal y las nubes se materializan mucho antes de lo previsto. Reed, Susan y Johnny abandonan la estación blindada para rescatar a Ben, que ha realizado un paseo espacial para colocar las muestras, y Victor cierra el escudo tras ellos. Ben recibe una exposición completa en el espacio, mientras que los demás reciben una dosis más limitada dentro de la estación. Regresan a casa, pero pronto comienzan a desarrollar extraños poderes. Reed es capaz de estirarse como el caucho; Susan puede volverse invisible y crear campos de fuerza, especialmente cuando se enfada; Johnny puede envolverse en fuego a temperaturas superiores a los 4000 K (descritas erróneamente como de supernova en la película), y es capaz de volar; y Ben se transforma en una gran criatura basada en la roca con una fuerza y durabilidad sobrehumanas. Mientras tanto, Victor se enfrenta a una reacción de sus accionistas debido a la publicidad de la misión fallida y tiene una cicatriz en la cara por la explosión de una consola de control que estaba cerca durante el paso de la nube.

Ben vuelve a casa para ver a su prometida Debbie, pero ella no puede soportar su nuevo aspecto y huye asustada. Va a rumiar en el puente de Brooklyn y provoca accidentalmente un atasco mientras impide que un hombre se suicide. Los cuatro utilizan sus diversos poderes para contener los daños y evitar que nadie resulte herido. Mientras el público les aclama por sus esfuerzos, Ben ve cómo su prometida deja su anillo de compromiso en el suelo y sale corriendo. Reed le entrega el anillo a un desconsolado Ben y jura encontrar la forma de devolverle a la normalidad. Los medios de comunicación los apodan "Los Cuatro Fantásticos" por sus esfuerzos. Victor ve la noticia y le dicen que su empresa está perdida ahora, la fama del grupo anula el destino de la empresa con los medios de comunicación. Los cuatro se trasladan al laboratorio de Reed en el edificio Baxter para estudiar sus habilidades y encontrar una forma de devolver a Ben a la normalidad. Victor les ofrece su apoyo en sus esfuerzos pero culpa a Reed del fracaso de la misión, las luces parpadean mientras se enfurece.

Reed dice al grupo que construirá una máquina para recrear la tormenta y revertir su efecto en sus cuerpos, pero advierte que podría acelerarlos. Sin embargo, Johnny se niega a renunciar a sus poderes y los utiliza para ayudarle a ganar deportes extremos, exponiendo así las habilidades de Reed, Susan y Ben al público, lo que lleva a una pequeña pelea entre él y Ben tras burlarse de ellos. Johnny afirma que estos nuevos poderes son una "vocación superior". Mientras tanto, Victor sigue mutando, su brazo se convierte en un metal orgánico y le permite producir rayos de electricidad, y comienza a planear el uso de sus nuevos poderes para vengarse. Victor abre una brecha entre Ben y Reed, ya que la investigación del grupo le ha permitido reavivar su relación con Susan. Reed y Ben discuten, y Ben se marcha enfadado. Susan no tarda en regañar a Johnny sobre cómo está utilizando sus poderes sólo para ganar popularidad. Esto motiva a Reed a intentar usar la máquina en sí mismo, pero no puede generar la energía necesaria para empujar la tormenta a una masa crítica. Victor escucha a Reed contarle esto a Susan a través de las cámaras de seguridad y hace que Ben sea llevado al laboratorio. Ben es colocado en la máquina y Doom utiliza sus habilidades para producir la electricidad necesaria para alimentarla, volviendo a Ben a la normalidad y acelerando el estado de Doom, haciendo que gran parte de su cuerpo se convierta en metal. Victor deja inconsciente al Ben humano y secuestra a Reed.

Victor, que ahora se hace llamar "Doom", se pone una máscara de metal para ocultar sus deformidades físicas y tortura a Reed utilizando una unidad de superenfriamiento. Doom dispara un misil buscador de calor contra el edificio Baxter para matar a Johnny, y éste vuela por la ciudad para evadirlo, prendiendo fuego a una barcaza de basura para engañarlo. Susan se apresura a enfrentarse a Doom mientras Ben empieza a arrepentirse de su decisión de volverse normal. Susan libera a Reed y lucha contra Doom, pero se ve superada: Ben llega para salvarla, transformado de nuevo en La Cosa al reutilizar la máquina. La batalla se extiende a las calles y los cuatro se reúnen para luchar contra Doom. Johnny y Susan combinan sus poderes para envolver a Doom en un infierno de calor intenso, y Ben y Reed lo rocían con agua fría, induciendo un shock térmico y congelando a Doom en el lugar.

Como epílogo, Ben informa a Reed de que ha aceptado su condición con la ayuda de Alicia Masters, una artista ciega por la que ha desarrollado sentimientos, y el equipo decide adoptar sus papeles como superhéroes y unirse oficialmente como los Cuatro Fantásticos. Reed propone matrimonio a Susan, que acepta y comparten un beso. Mientras tanto, los restos estatuarios de Doom son transportados de vuelta a su tierra natal, Latveria, cuando el manifiesto electrónico del jefe del muelle experimenta breves interferencias electrónicas.