La película comienza cuando el técnico de tierra León (Antonio Banderas) retira los calzos de las ruedas de un Airbus A340 para el vuelo 2549 de Península. Saluda a su mujer Jessi (Penélope Cruz), que está remolcando un carro de equipaje por la pista. La distracción hace que choque con otro técnico de tierra que estaba revisando Twitter. León comprueba que su mujer está bien y le revela que está embarazada.

A bordo del avión, una auxiliar de vuelo droga a todos los pasajeros de la clase turista con un relajante muscular. También se seda a sí misma y a los demás auxiliares de vuelo de la clase turista. La primera clase es atendida por Joserra (Javier Cámara), Fajardo (Carlos Areces) y Ulloa (Raúl Arévalo). Se toman chupitos de tequila mientras preparan el servicio para los pasajeros y la cabina. Una de las pasajeras de primera clase, Bruna (Lola Dueñas), observa que los pasajeros de Economy están dormidos, y visita la cabina. Informa a Joserra, al capitán Alex Acero (Antonio de la Torre) y al copiloto Benito Morón (Hugo Silva) de que es vidente y virgen.

Bruna hace advertencias vagamente siniestras sobre el vuelo. Joserra le pregunta si van a morir todos. Bruna no lo cree, porque tiene arcadas cuando la muerte es inminente. Benito cambia su pedido de bebida de vino a tequila ante la noticia de Bruna. Otros dos pasajeros de primera clase llegan a la cabina: Norma Boss (Cecilia Roth), e Infante (José María Yazpik). Norma está indignada por el trato que Península da a sus pasajeros, sobre todo por el hecho de que los asistentes de Primera Clase no atienden a los pasajeros. Organiza una denuncia contra la compañía aérea. Durante su visita, Joserra revela que es el amante del capitán, pero con dos hijas de 11 y 13 años, el capitán se resiste a salir del armario y dejar a su mujer. El copiloto confiesa que intentó hacerle una felación al capitán para ver si era gay, pero le dio una arcada por la experiencia.

El señor Más (José Luis Torrijo), otro pasajero de primera clase, visita la cabina para ofrecer su ayuda, porque sabe que algo va mal en el avión. León se olvidó de limpiar todos los calzos tras el accidente de Jessi, y uno de ellos se ha enredado con el tren de aterrizaje. El avión no podrá aterrizar con las ruedas abajo.

Cuando Norma descubre que los pasajeros de Economía han sido drogados, se muestra más decidida a presentar una queja formal. Despierta a un pasajero dormido, Ricardo Galán (Guillermo Toledo), y le pide que firme su carta de reclamación. Ricardo pide usar el teléfono y llama a Alba (Paz Vega). Sin embargo, el teléfono del avión no funciona correctamente, por lo que todos pueden escuchar la otra parte de la conversación a través de los altavoces de la cabina.

Alba se ha subido a la cornisa del viaducto de Segovia, en Madrid, cuando suena su teléfono con la llamada de Ricardo. Se siente aliviada al saber de él, pero al intentar volver a ponerse a salvo, se le cae el teléfono. El teléfono cae en la cesta de Ruth (Blanca Suárez), que va en bicicleta bajo el viaducto. Ella coge el teléfono y se sorprende al escuchar la voz de su ex amante Ricardo. Ella había trabajado muy duro para superar el dolor de su ruptura. Ruth se da cuenta de que Alba había tirado todas las cosas de Ricardo por la ventana de su apartamento antes de intentar suicidarse. Ruth recoge las cosas de Ricardo mientras Alba es trasladada en ambulancia para recibir tratamiento psiquiátrico.

A bordo del avión, las azafatas intentan distraer a los pasajeros, que saben que sus vidas corren peligro. Realizan una rutina de baile al ritmo de "I'm So Excited" de The Pointer Sisters, y luego mezclan una tanda de cócteles Valencia. Uno de los pasajeros lleva un condón lleno de droga en el ano. Les da a los auxiliares de vuelo un poco de su mescalina y ellos la ponen en el cóctel. Norma disfruta de su cóctel y revela que tiene una próspera práctica de dominatrix. Se horroriza al saber que ha sido drogada y que uno de los efectos secundarios de la mescalina es la excitación sexual.

Los pasajeros actúan de acuerdo con sus impulsos sexuales inducidos por la droga, incluido el pasajero que había proporcionado las drogas, que agrede sexualmente a su esposa sonámbula. Norma tiene relaciones sexuales con Infante. El capitán se une a Joserra en el baño. Bruna vuelve a la clase turista y pierde su virginidad agrediendo sexualmente a uno de los pasajeros que tiene una erección mientras duerme. Ulloa le hace una felación al copiloto.

El avión consigue por fin autorización para aterrizar en el aeropuerto de La Mancha, que es una chapuza ideada por el Sr. Más. Mientras se preparan para arrojar las 40 toneladas de combustible a bordo, el copiloto le dice al capitán que Ulloa y él se hicieron un 69. El capitán explica que el copiloto niega que sea gay. Bruna confiesa que tiene ganas de hacer arcadas, lo que significa que la muerte debe estar cerca. Ella reduce la sensación a un pasajero en particular: Infante. Éste le confiesa que es un asesino a sueldo. Fue contratado para matar a Norma por la esposa de uno de sus clientes, pero se niega porque no matará a una mujer.

El avión realiza con éxito un aterrizaje forzoso en el aeropuerto. Norma e Infante salen de la pista cogidos del brazo mientras él planea cómo escapar de su contrato y de su vida de sicario. Ruth se encuentra con Ricardo con una maleta llena de sus cosas que ha recuperado de Alba. El Sr. Más llama a su mujer, que se ha reunido con su hija separada, y jura unirse al reencuentro, aunque sabe que será detenido. Bruna y el pasajero al que sedujo caminan felizmente uno al lado del otro. El capitán le dice a Joserra que dejará a su familia para irse a vivir con él, pero Joserra le revela que él y la mujer del capitán están en contacto permanente, y que no es necesario romper la familia. Debajo de la espuma, dos figuras mantienen claramente relaciones sexuales. El sombrero del copiloto sale volando de la espuma.