Después de que los profesores de parapsicología de la Universidad de Columbia Peter Venkman, Ray Stantz y Egon Spengler experimenten su primer encuentro con un fantasma en la Biblioteca Pública de Nueva York, el decano de la universidad descarta la credibilidad de su investigación centrada en lo paranormal y los despide. El trío responde creando "Los Cazafantasmas", un servicio de investigación y eliminación de lo paranormal que opera en un parque de bomberos en desuso. Desarrollan equipos de alta tecnología con energía nuclear para capturar y contener a los fantasmas, aunque al principio el negocio es lento.

Tras un encuentro paranormal en su apartamento, la violonchelista Dana Barrett llama a los Cazafantasmas. Cuenta que fue testigo de una criatura demoníaca con forma de perro que pronunció una sola palabra: "Zuul". Ray y Egon investigan a Zuul y los detalles del edificio de Dana mientras Peter inspecciona su apartamento e intenta seducirla sin éxito. Los Cazafantasmas son contratados para eliminar a un fantasma glotón, Slimer, del Hotel Sedgewick. Al no haber probado correctamente su equipo, Egon advierte al grupo de que cruzar las corrientes de energía de sus armas de paquetes de protones podría causar una explosión catastrófica. Capturan al fantasma y lo depositan en una unidad de ectocontención bajo el parque de bomberos. La actividad sobrenatural aumenta rápidamente en la ciudad y los Cazafantasmas se hacen famosos; contratan a un cuarto miembro, Winston Zeddemore, para hacer frente a la creciente demanda.

Sospechando de los Cazafantasmas, el inspector de la Agencia de Protección Medioambiental Walter Peck pide evaluar su equipo, pero Peter lo rechaza. Egon advierte que la unidad de contención se está acercando a su capacidad y que la energía sobrenatural está surgiendo en la ciudad. Peter se reúne con Dana y le informa de que Zuul era un semidiós adorado como siervo de "Gozer el Gozeriano", un dios de la destrucción que cambia de forma. Al volver a casa, es poseída por Zuul; una entidad similar posee a su vecino, Louis Tully. Peter llega y encuentra a la poseída Dana/Zuul afirmando ser "el guardián de la puerta". Louis es llevado a Egon por los agentes de policía y afirma que es "Vinz Clortho, el Guardián de la Puerta". Los Cazafantasmas acuerdan mantener a la pareja separada.

Peck vuelve con las fuerzas del orden y los trabajadores de la ciudad para que los Cazafantasmas sean arrestados y su unidad de contención desactivada, lo que provoca una explosión que libera a los fantasmas capturados. Louis/Vinz escapa en la confusión y se dirige al edificio de apartamentos para reunirse con Dana/Zuul. En la cárcel, Ray y Egon revelan que Ivo Shandor, líder de una secta que adora a Gozer, diseñó el edificio de Dana para que funcionara como una antena que atrajera y concentrara la energía espiritual para convocar a Gozer y provocar el apocalipsis. Ante el caos sobrenatural que reina en la ciudad, los Cazafantasmas convencen al alcalde para que los libere.

Los Cazafantasmas viajan a la azotea del edificio de apartamentos mientras Dana/Zuul y Louis/Vinz abren la puerta entre dimensiones y se transforman en perros demoníacos. Gozer aparece como una mujer y ataca a los Cazafantasmas y luego desaparece cuando éstos intentan tomar represalias. Su voz incorpórea exige a los Cazafantasmas que "elijan la forma del destructor". Ray recuerda sin querer una querida mascota corporativa de su infancia, y Gozer reaparece como un gigantesco Stay Puft Marshmallow Man que comienza a destruir la ciudad. En contra de su anterior consejo, Egon ordena al equipo que cruce sus flujos de energía de protones en la puerta dimensional. La explosión resultante destruye el avatar de Gozer, desterrándolo a su dimensión, y cierra el portal. Los Cazafantasmas rescatan a Dana y a Louis de los restos y son recibidos en la calle como héroes.