Un verano, en el lago Springfield, Green Day, después de terminar un concierto, intenta involucrar al público en una discusión sobre el medio ambiente, enfadando a los asistentes para que les arrojen basura, provocando que la contaminación del lago se erosione y hunda la barcaza de la banda, ahogándolos. Durante su funeral en la iglesia del reverendo Lovejoy, el abuelo Simpson tiene una experiencia espiritual y profetiza frenéticamente que un desastre caerá sobre Springfield, pero sólo Marge lo toma en serio. Preocupados por el terrible estado del medio ambiente, Lisa y su nuevo interés amoroso, Colin, celebran un seminario en el que convencen con éxito al alcalde Quimby para que diga al pueblo que limpie el lago. Mientras tanto, después de una serie de retos, incluyendo uno en el que Bart atraviesa Springfield desnudo en monopatín y se mete en problemas con el jefe Wiggum, Homer y Bart van a Krusty Burger, donde Homer adopta un cerdo que el payaso Krusty estaba a punto de hacer matar. Marge, identificando al cerdo como parte de la profecía del abuelo, advierte a Homer que se deshaga de él, pero éste se niega. La adulación de Homer al cerdo hace que Bart, ahora harto del descuido de su padre, busque a su vecino, Ned Flanders, como figura paterna.

Homer almacena las heces del cerdo en un silo desbordado, lo que disgusta a Marge. Homer intenta deshacerse de ellas de forma segura a petición de Marge, pero su amigo Lenny le llama para informarle de que Lard Lad Donuts está regalando todos sus donuts debido a que no ha pasado una inspección de sanidad. Con las prisas por llegar al regalo, Homer tira el silo al lago, contaminándolo críticamente. Momentos después, una ardilla tropieza con él y queda gravemente mutada. Mientras se unen en una excursión, Bart y Flanders se dan cuenta de la ardilla, que la Agencia de Protección Medioambiental (EPA, por sus siglas en inglés) captura. Russ Cargill, jefe de la EPA, informa al presidente Arnold Schwarzenegger sobre la crisis de contaminación de Springfield y presenta cinco soluciones. El presidente elige al azar la tercera solución: encerrar a Springfield bajo una cúpula de cristal gigante. Cuando se descubre el silo de Homer, la gente del pueblo, incluido el abuelo, el personal de la escuela, los amigos y vecinos de los Simpson, excepto los Flanders, forman una turba furiosa, saquean su casa e intentan lincharlos. La familia escapa a través de un sumidero que Homer escondió utilizando el arenero de Maggie, que destruye la casa poco después, y huye a Alaska utilizando un camión que Lisa ayuda a Homer a ganar en un concurso, donde intentan reiniciar su vida.

En noventa y tres días, Springfield agota por completo sus suministros diarios y los habitantes del pueblo se vuelven locos al intentar escapar de la cúpula utilizando la fuerza bruta para destruirla, lo que provoca la formación de grietas. Cargill, que no quiere que la noticia de lo que ha hecho se extienda por todo el mundo, trama la destrucción de Springfield engañando al presidente para que elija una solución que implique su demolición. Los Simpson ven en la televisión un anuncio de un nuevo Gran Cañón en el emplazamiento de Springfield. Al darse cuenta de que su ciudad natal está en peligro, la familia decide salvarla, excepto Homer, que se opone a ayudar a la gente que se ha vuelto contra ellos. La familia no tarda en abandonar a Homer por su egoísmo, dejando Marge un vídeo grabado al respecto, lo que hace que huya en su busca. La familia es capturada por la EPA y devuelta al interior de la cúpula. Tras un encuentro con un misterioso chamán inuit que le salva de un oso polar, Homer tiene una epifanía sobre la necesidad de salvar la ciudad para salvarse a sí mismo.

Homer vuelve a casa y se entera de la captura de su familia mientras un helicóptero baja una bomba de relojería suspendida por una cuerda a través de un agujero en la parte superior de la cúpula. Homer entra en la cúpula y desciende por la cuerda, haciendo saltar a los habitantes del pueblo que escapan y a la bomba, acortando inadvertidamente su cuenta atrás, para enfado de los habitantes del pueblo. Después de reunirse y reconciliarse con Bart, utilizan una motocicleta para subir por el lado de la cúpula y lanzar la bomba por el agujero segundos antes de que detone, destrozando la cúpula y liberando al pueblo. Homer y Bart aterrizan a salvo en el desfiladero de Springfeild, donde un Cargill armado con una escopeta se enfrenta a ellos e intenta dispararles por haber frustrado su plan. Pero antes de que pueda hacerlo, Maggie lo noquea dejando caer una gran roca sobre su cabeza. La gente del pueblo elogia y perdona a Homer, que se reconcilia con Marge mientras Springfield comienza a restaurarse.