En México, Machete Cortez, un federal mexicano, y su compañero más joven tienen la misión de rescatar a una niña secuestrada. Durante la operación, su compañero es asesinado, la chica secuestrada le apuñala en la pierna antes de ser asesinada ella misma, y Machete es traicionado por su corrupto jefe ante el poderoso capo de la droga y antiguo Federal, Rogelio Torrez, que mata a la mujer de Machete y da a entender que matará a su hija antes de darle por muerto.

Tres años más tarde, un Machete venido a menos deambula por Texas, sobreviviendo a base de trabajos de jardinería. Michael Booth, un hombre de negocios local y asesor de la prensa, le explica a Machete que el corrupto senador del estado de Texas, John McLaughlin, está enviando a cientos de inmigrantes ilegales fuera del país, lo que reduciría el número de trabajadores. Para impedirlo, Booth ofrece a Machete 150.000 dólares por matar a McLaughlin. Machete acepta el contrato de asesinato después de que Booth le amenace con matarlo si no lo hace.

Machete apunta con un rifle a McLaughlin desde un tejado durante un mitin, pero antes de disparar ve a uno de los esbirros de Booth apuntándole. El esbirro dispara a Machete en el hombro y luego dispara a McLaughlin en la pierna. Se revela que Booth orquestó el intento de asesinato como parte de una operación de falsa bandera para ganar el apoyo público a la campaña de McLaughlin para asegurar la frontera. Al presentar a Machete como el pistolero, los conspiradores hacen parecer que un inmigrante ilegal mexicano ha intentado asesinar al senador, conocido por su dura postura ante la inmigración ilegal.

Un Machete herido escapa de la captura de Booth y es llevado a un hospital para ser tratado de sus heridas, escapando una vez más de los secuaces de Booth en el hospital. La agente Sartana Rivera , una persistente agente de Inmigración y Aduanas de los Estados Unidos, es enviada por su superior para encontrar y capturar al herido Machete. Machete, con la ayuda de Luz, alias Shé, líder de un movimiento de ayuda a los inmigrantes ilegales conocido como la Red, recluta a Padre, su hermano "santo". Para vengarse de Booth, Machete secuestra a June, la esposa de Booth, y a su hija April, después de "protagonizar" una película amateur para adultos con ellas. También recoge pruebas de la casa de Booth que vinculan a McLaughlin y a Torrez en un importante negocio de tráfico de drogas. Tras conocer a Machete, Sartana comienza a interesarse por él. Por otra parte, Booth, que se revela que trabaja para Torrez, contrata a un sicario, Osiris Amanpour, para que le ayude en la caza de Machete. Un grupo de justicieros de la frontera, patrocinados por McLaughlin y dirigidos por Von Jackson, comienzan a atacar a cualquiera que pueda albergar a Machete y disparan a Luz en el ojo derecho.

Booth y Osiris dirigen un asalto a la iglesia. El Padre mata a sus secuaces antes de que los dos lo incapaciten y lo maten clavándolo en una cruz, pero no encuentran a la esposa e hija de Booth. Sin que Booth lo sepa, la iglesia tiene cámaras. A través de las grabaciones del circuito cerrado de televisión, la noticia de la corrupción de McLaughlin y de su falso asesinato se emite finalmente en la televisión nacional. Enfurecido, McLaughlin mata a Booth y se dirige a reunirse con Torrez y Jackson para matar a Machete. Para eliminar a las personas que lo traicionaron, Machete reúne a la Red Mexicana y los conduce a la base de los vigilantes de la frontera. Cuando McLaughlin llega a la base, Jackson se vuelve contra él por estar involucrado con el narcotráfico mexicano e intenta ejecutarlo, pero es interrumpido cuando llegan Machete y los ilegales.

Durante este enfrentamiento, los ilegales mexicanos triunfan sobre los vigilantes de la frontera. Jackson intenta escapar, pero Luz, que ha sobrevivido y ahora lleva un parche en el ojo, le dispara en la nuca. Machete se enfrenta a Torrez y lo apuñala, que luego se suicida con desprecio mediante el Seppuku. April aparece vestida con un hábito de monja tras escapar de la iglesia y dispara a McLaughlin tras averiguar que ha matado a su padre.

McLaughlin, herido, consigue escapar, pero más tarde es asesinado por los últimos restos de su propio grupo de vigilantes fronterizos, que lo confunden con un mexicano. Machete se reúne con Sartana, que le da una tarjeta de residencia, pero él la rechaza diciendo que ya es una leyenda. Se besan y se adentran en la noche. Los créditos finales anuncian nuevas aventuras para Machete.