Marmaduke es un Gran Danés que vive en el campo de Kansas con su mejor amigo Carlos, un gato balinés. Su dueño, Phil Winslow, trabaja como director de marketing en Bark Organics, una empresa de alimentos para perros. Phil es muy estricto con Marmaduke; él y su esposa Debbie tienen tres hijos: Barbara, Brian y Sarah.

Un día, Carlos le dice a Marmaduke que escuchó a Phil decir que iban a ser trasladados al Condado de Orange. En su nueva ubicación, Phil debe reunirse con su nuevo jefe en el parque para perros. El jefe tiene un hermoso collie llamado Jezebel y Marmaduke se siente atraído por ella. Marmaduke también conoce a Mazie, una Pastor Australiano que le presenta a su grupo: un nervioso Crested Chino llamado Giuseppe y un sabio Dachshund llamado Raisin. Ellos señalan al grupo snob del parque. Esto incluye a Bosco, un Beaucerón duro e insensible que tiene dos secuaces de Pinscher Miniatura llamados Thunder y Lightning. Bosco le dice a Marmaduke que se mantenga alejado de Jezebel, quien es su novia. Más tarde esa noche, Marmaduke y los perros callejeros se reúnen y irrumpen en la fiesta exclusiva de pedigrees de Bosco, solo para ser asustados y alejados. Marmaduke le pide a Mazie que le ayude a conquistar a una chica, a quien ella presume que es ella misma, pero en realidad es Jezebel.

Marmaduke hace que Carlos finja estar perdido en el parque para perros, y los dos escenifican una pelea frente a todos los perros para aumentar la popularidad de Marmaduke. Marmaduke participa en un concurso de surf para perros organizado como una maniobra promocional por Phil para convencer a Petco y vence a Bosco, que es el campeón vigente de surf para perros. Se pelean, lo que horroriza a los ejecutivos de Petco en el proceso. Como resultado, Phil contrata a un adiestrador de perros llamado Anton para ayudarle a controlar a Marmaduke, aunque con poco éxito.

Marmaduke lleva a Jezebel a la cita soñada de Mazie, que esta última observa desde lejos. Mientras la familia Winslow está en el barco de Don, Marmaduke organiza una fiesta; la mayoría de los residentes del parque para perros asisten, excepto Mazie, Giuseppe y Raisin. Bosco irrumpen en la fiesta después de descubrir que Carlos vive con Marmaduke y los Winslow. Él expone a Marmaduke, quien pierde a sus amigos. Cuando los Winslow regresan y Phil descubre que la casa está hecha un desastre, encierra a Marmaduke afuera. Marmaduke huye y deja a Mazie un juguete que ella le había dado anteriormente. Mazie va a la casa de Marmaduke, y Carlos le dice que él ha dejado la casa. Mientras lo busca, Marmaduke conoce a Chupadogra, un sabio y anciano Mastín Inglés que es temido por presumiblemente comer a su dueño. En realidad, él huyó para liderar una manada, pero la abandonaron. Ha pasado el tiempo solo en el bosque con nada más que una manta y su viejo cuenco de agua, que tiene escrito "Buster". Buster le dice a Marmaduke que regrese con su familia mientras aún tiene una y distrae a un capturador de perros. Marmaduke se va pero se pierde.

A la mañana siguiente, la familia descubre que Marmaduke ha desaparecido y comienzan a buscarlo. Mazie y la familia lo encuentran al mismo tiempo en las calles, pero Mazie cae en la alcantarilla subterránea de agua de lluvia después de que la calle debajo de ella se derrumba. Marmaduke salta tras ella y Phil intenta rescatarlo, así como el departamento de bomberos. El bombero salva a Mazie pero pierde a Marmaduke en las aguas turbulentas. Para entonces, Phil ha sido despedido por haber perdido la reunión de la última oportunidad con Petco. Luego corre hacia el acueducto al que conducen las alcantarillas y encuentra a Marmaduke en las aguas turbulentas. Suplica a Marmaduke que deje ir la rama a la que está aferrado y deje que las aguas lo lleven a Phil. Él lo hace de mala gana y es salvado. Varios niños lo graban en video y lo suben a YouTube. Como genera casi 700.000 visitas, Phil es recontratado. Phil luego habla sobre mudarse de nuevo a Kansas, pero toda la familia quiere quedarse en California. Más tarde, Marmaduke confronta a los pedigrees, diciendo que las diferencias no deberían importar, que todos son perros y deberían tener una parte igual del parque. Todos están de acuerdo y se vuelven contra Bosco, quien se va después de revelar su miedo a las abejas, que también le temen a Marmaduke. Mientras tanto, el video de YouTube también le gana a la empresa el acuerdo con Petco. Phil y Don comienzan a pensar en nuevos comerciales cuando se preguntan si los perros podrían hablar entre sí, o incluso bailar.

El final muestra a Marmaduke, Carlos, Jezebel, Mazie, Giuseppe, Raisin, Thunder, Lightning y Buster, entre otros, bailando y cantando "What I Like About You", que resulta ser el comercial. Al final, Marmaduke y Mazie están saliendo, Marmaduke y Jezebel son amigos y todo está bien. Marmaduke luego se tira un gas en la cama mientras guiña el ojo a la cámara.