Dos años después de la captura del anarquista Solomon Lane, los restos de su organización de agentes encubiertos, el Sindicato, siguen causando estragos en todo el mundo y se han reorganizado como un grupo terrorista conocido como los Apóstoles. Están aliados con un misterioso extremista conocido como John Lark, que ha escrito un manifiesto en el que pide la destrucción del actual orden mundial.

En un piso franco de Belfast, el agente del FMI Ethan Hunt recibe el encargo de comprar a unos mafiosos de Europa del Este tres núcleos de plutonio robados en Berlín, antes de que los Apóstoles puedan hacerlo. Se le unen Benji Dunn y Luther Stickell para la misión, pero el equipo fracasa cuando Stickell es capturado. El intento de Hunt de salvar a Stickell permite a los agentes de la traficante de armas Alanna Mitsopolis (alias la Viuda Blanca) apoderarse del plutonio. El equipo del FMI captura más tarde al experto en armas nucleares Nils Delbruuk, cuya autorización de seguridad fue revocada por su participación en el diseño de armas nucleares para los Apóstoles. Delbruuk explica el credo de los Apóstoles, según el cual "nunca ha habido una gran paz sin un gran sufrimiento previo. Cuanto mayor es el sufrimiento, mayor es la paz". Utilizando una emisión falsa de Dunn haciéndose pasar por Wolf Blitzer de la CNN, engañan a Delbruuk para que desbloquee un teléfono que utilizó para comunicarse con Lark.

Furiosa por el fracaso del FMI a la hora de asegurar el plutonio, la directora de la CIA, Erika Sloane, da instrucciones al agente de la División de Actividades Especiales, August Walker, para que siga a Hunt en su intento de recuperarlo. Hunt y Walker se infiltran en una fiesta en un club nocturno de París donde se cree que Lark está comprando los núcleos a Mitsopolis, actuando como intermediario en la venta de plutonio. Siguen la pista de un hombre que sospechan que es Lark, pero después de luchar contra él en un baño, el hombre es asesinado por la agente del MI6 Ilsa Faust. Hunt asume el papel de Lark sin disfraz y escapa de los asesinos enviados para matar tanto a Lark como a Mitsopolis.

A cambio del plutonio, Mitsopolis encarga a Hunt la extracción de Lane de un convoy blindado que atraviesa París. Ella proporciona uno de los núcleos de plutonio como pago inicial. Hunt y Walker atacan preventivamente el convoy para evitar que Mitsopolis y su hermano Zola maten a la policía local. Embistiendo el vehículo de Lane en el agua, conducen a la policía y a los hombres de Mitsopolis en una persecución a través de París mientras Dunn y Stickell, en una moto acuática, aseguran a Lane. Fausto reaparece e intenta matar a Lane para demostrar su lealtad al MI6, pero la extracción tiene éxito. Mitsopolis ordena a Hunt que entregue a Lane y a Fausto en Londres.

En un piso franco de Londres, el secretario del FMI, Alan Hunley, revela las pruebas manipuladas por Walker y transmitidas a Sloane, inculpando a Hunt de ser Lark y de que el hombre asesinado por Ilsa era sólo un señuelo. Finalmente, el equipo y Hunley engañan a Walker para que admita que en realidad es el verdadero Lark e informan a Sloane, que envía una unidad de la CIA para que los detenga a todos y los traslade a Washington, D.C. Sin embargo, sin que Sloane lo sepa, la CIA ha sido infiltrada por los Apóstoles gracias a Walker, que les da la señal para que maten a todos. Walker mata a Hunley y escapa después de que Hunt le persiga por todo Londres. Mientras parte hacia la India con Lane, Walker ordena a Hunt que se entregue y admita que es Lark o, de lo contrario, la ex mujer de Hunt, Julia, saldrá perjudicada.

El equipo deduce que Lane y Walker planean detonar las dos bombas nucleares restantes en un campamento médico sobre el glaciar Siachen, contaminando el suministro de agua de India, Pakistán y China. Con un tercio de su población afectada, el mundo caerá en la anarquía, lo que los Apóstoles esperan que conduzca a la aparición de un nuevo orden mundial. Como las bombas están unidas por un mecanismo de seguridad, cualquier intento de desactivar una bomba sin desactivar también el detonador activará automáticamente la otra.

Al llegar a Cachemira, Hunt descubre que Julia y su nuevo marido, Erik, han sido asignados al campamento médico, un acuerdo hecho por Walker para aumentar la presión sobre Hunt. Lane programa el detonador de las bombas con una cuenta atrás de 15 minutos y se lo entrega a Walker, eligiendo quedarse atrás con las bombas. Walker se marcha, perseguido en secreto por Hunt mientras Dunn, Stickell y Faust intentan encontrar y desactivar las armas nucleares. Stickell intenta desactivar la primera bomba con la ayuda de Julia, pero no pueden hacerlo sin el detonador. Fausto y Dunn encuentran la segunda bomba, pero son emboscados por Lane, a quien someten tras una intensa lucha. Tras una persecución aérea, Hunt utiliza un helicóptero secuestrado para derribar el helicóptero de Walker. Los dos hombres luchan en un acantilado y Hunt mata a Walker tirando de la cuerda del gancho de carga de un helicóptero caído, que aterriza en su cara, haciendo que Walker junto al helicóptero caigan por el acantilado. Hunt asegura el detonador con segundos de sobra, permitiendo al equipo desactivar las bombas nucleares.

Tras ello, Sloane entrega a Lane al MI6 a través de Mitsópolis, ganándose Fausto su exoneración. Julia le dice a Hunt que le ha dado la mejor vida, a pesar de su compromiso con el FMI. Fausto y el equipo se unen a Hunt para celebrarlo.