Cuando es un niño de primer grado, Mike Wazowski comienza a soñar con convertirse en un Asustador - un monstruo que entra en el mundo humano por la noche para asustar a los niños y cosechar sus gritos para obtener energía para alimentar la ciudad de Monstropolis. Once años más tarde, Mike se inscribe en el programa de asustadores de la Universidad de los Monstruos (MU) y conoce a su compañero de clase James P. "Sulley" Sullivan. Abigail Hardscrabble, decana de MU, advierte a los estudiantes que cualquiera que no apruebe un examen final al final del primer semestre tendrá que abandonar el programa de Asustar.

A medida que avanza el semestre, se forma una intensa rivalidad entre Mike, que estudia mucho para mejorar, y Sulley, que confía sólo en su talento natural y empieza a flaquear. Ambos intentan ingresar en una fraternidad, pero sólo Sulley es aceptado en Roar Omega Roar (ROR), la casa más prestigiosa del campus. Hardscrabble les pone a prueba por separado y los suspende a los dos: a Mike por no dar miedo y a Sulley por elegir el enfoque equivocado para asustar a un niño sin tener toda la información relevante sobre él. Se ven obligados a trasladarse a otro programa de estudios, muy a su pesar.

Queriendo demostrar su valía, Mike se entera de la competición de "Juegos de miedo" de MU y hace un trato con Hardscrabble. Si su equipo gana, todos los miembros serán admitidos en el programa de Asustar, de lo contrario, dejará MU. Mike se une a Oozma Kappa (OK), una fraternidad de inadaptados, pero les falta un miembro para poder entrar en la competición. Sulley se ofrece a unirse a OK, viéndolo como su única oportunidad de volver a Scaring, y Mike acepta a regañadientes.

OK acaba último en la primera ronda, pero se salva de la eliminación después de que otro equipo sea descalificado por hacer trampas. Durante las tres rondas siguientes, OK mejora constantemente gracias a los conocimientos de Mike en materia de espionaje y a los talentos únicos de los demás. A pesar de su progreso, se enfrentan a la humillación de las fraternidades rivales, y Hardscrabble se pregunta si Sulley cree que Mike puede ser un asustador eficaz. Aunque OK consigue una victoria decisiva sobre ROR en la ronda final, Mike descubre después que Sulley había manipulado los ajustes del simulador para garantizar la victoria de OK, lo que provoca una acalorada discusión entre ambos. Los demás miembros de OK se deshacen de su trofeo, igualmente avergonzados de que Sulley haya arruinado su victoria haciendo trampas. Sulley confiesa a Hardscrabble lo que ha hecho.

Indignado por la traición de Sulley y todavía decidido a demostrar que puede convertirse en un Asustador, Mike irrumpe en el laboratorio de la puerta de la escuela y entra en el mundo humano. Aparece en una cabaña de un campamento de verano llena de niños, pero es incapaz de asustar a ninguno y huye al bosque. Con la ayuda de los miembros del OK, Sulley se cuela por la puerta para encontrar a Mike, ignorando la orden de Hardscrabble de mantenerse alejado de él y dejar que las autoridades se encarguen de la situación. Los dos se reconcilian e intentan volver a MU, pero descubren que Hardscrabble ha desactivado la puerta.

Mientras los agentes de policía comienzan a perseguir a Mike y Sulley, Mike se da cuenta de que pueden activar la puerta desde su lado. Trabajando juntos, los dos asustan tanto a los oficiales que sus gritos sobrecargan la puerta, y luego vuelven a MU justo cuando ésta explota. Mike y Sulley son castigados y expulsados de MU por sus acciones, pero admite a los restantes miembros de OK en el programa de Asustar para el próximo semestre, impresionado por su desempeño en los Juegos de Asustar.

Mientras Mike y Sulley abandonan el campus, Hardscrabble admite que le han sorprendido y expresa su esperanza de que sigan haciéndolo en el futuro. Al ver un anuncio de "se busca ayuda" para puestos de trabajo en Monstruos, S.A., los dos deciden solicitarlo y son contratados para trabajar en la sala de correo. Ascienden a diferentes puestos de trabajo antes de ser asustador y ayudante de asustador unos años más tarde.