En 1975, los amigos Jimmy Markum, Sean Devine y Dave Boyle están jugando al hockey en una calle de Boston cuando dos hombres secuestran a Dave y abusan de él durante cuatro días. Veinticinco años después, Jimmy es un ex-convicto y propietario de una tienda del barrio; Sean es un detective de la policía estatal de Massachusetts cuya esposa Lauren, que está embarazada, le ha abandonado recientemente, y Dave es un obrero que no deja de pensar en lo que le pasó.

Jimmy y Dave son familia, ya que Celeste, la esposa de Dave, y Annabeth, la segunda mujer de Jimmy, son primas. Katie, la hija de Jimmy de su primer matrimonio, hace planes para huir a Las Vegas con Brendan Harris, un chico de una familia que Jimmy desprecia y con el que ha estado saliendo en secreto.

Katie sale por la noche con sus amigas, y Dave la ve en un bar local. Esa noche, Katie es asesinada y Dave llega a casa ensangrentado y herido. Le cuenta a su mujer que se enfrentó a un atracador y que posiblemente lo mató.

Sean y su compañero, el sargento Whitey Powers, investigan el asesinato, mientras que Jimmy lleva a cabo su propia investigación utilizando sus contactos en el barrio. Sean descubre que Katie reconoció a su asesino y que el arma utilizada para matarla, un revólver 38 Special, también fue utilizada en un robo a una licorería en 1984 por "Just Ray" Harris, el padre de Brendan. Harris lleva desaparecido desde 1989, pero Brendan afirma que sigue enviando a su familia 500 dólares cada mes. Brendan finge no saber nada sobre el arma de Ray. Whitey sospecha de Dave, que sigue cambiando la historia de su mano herida. Dave sigue comportándose de forma errática, lo que molesta a Celeste hasta el punto de que abandona su casa.

Como acaba Mystic River

La mujer de Dave lo ve muy raro desde la noche en que asesinaron a Katie, la hija de su amigo Jimmy. Le cuenta sus dudas a la madre de la chica, la cual se las traslada a su marido.

Dave (Tim Robbins) les dice que mató a alguien esa noche, pero fue a un pedófilo que encontró abusando de un menor, no a Katie. Pero Jimmy (Sean Penn) no cree a Dave y saca un cuchillo. Promete dejar a Dave con vida si confiesa el asesinato de Katie. Sin embargo, cuando Dave admite haber matado a Katie, Jimmy lo mata y se deshace de su cuerpo al río (Mystic River).

Al día siguiente, Sean (Kevin Bacon) va a ver a Jimmy y le dice que ha capturado a los asesinos reales de su hija, Silent Ray (Spencer Treat Clark) y su amigo John. Confesaron haber matado a Katie como parte de una broma que salió mal.

Sean le pregunta a Jimmy si ha visto a Dave, a quien buscan para interrogarlo por el asesinato de un conocido pederasta. Jimmy no contesta, solo que agradece a Sean que haya encontrado a los asesinos de su hija. Sean se da cuenta de lo que Jimmy ha hecho, pero no lo detiene.

Sean se reúne con Lauren después de disculparse por alejarla mientras Jimmy confiesa lo que ha hecho a Annabeth, quien le dice que es "un rey, y un rey sabe lo que tiene que hacer y lo hace. Incluso cuando es difícil".

Durante un desfile local, Michael, el hijo de Dave, espera a su padre. Sean ve a Jimmy y imita un disparo con la mano, mientras que Jimmy extiende los brazos en un gesto de "no puedo evitarlo".