En 1963, en plena Guerra Fría, el ex sargento del ejército de los Estados Unidos y ladrón profesional convertido en agente de la CIA, Napoleón Solo, extrae de Berlín Oriental a Gaby Teller, hija del Dr. Udo Teller, un supuesto científico nazi desaparecido convertido en colaborador de los Estados Unidos al final de la Segunda Guerra Mundial, evadiendo al agente del KGB Illya Kuryakin. Más tarde informa a su superior, Sanders, quien revela que el tío materno de Gaby, Rudi, trabaja en una compañía naviera propiedad de Alexander y Victoria Vinciguerra, una rica pareja de simpatizantes nazis que pretenden utilizar a Teller para construir su propia arma nuclear privada y entregársela a los elementos nazis remanentes. Debido a la naturaleza potencialmente mortal de esta crisis, la CIA y el KGB se han unido a regañadientes, y Solo y Kuryakin reciben la orden de impedir que los Vinciguerras tengan éxito, con ambos hombres asignados en secreto para robar la investigación de Udo Teller para sus respectivos gobiernos.

El trío viaja a Roma, donde Gaby y Kuryakin se hacen pasar a regañadientes por una pareja comprometida, y Solo se hace pasar por un anticuario. Solo deduce que están siendo vigilados y da instrucciones a Kuryakin para que no se defienda de los asaltantes y así preservar esta tapadera. A pesar de su hostilidad mutua, Kuryakin sigue su consejo y no reacciona cuando le roban el preciado reloj de su padre. Más tarde, en un evento automovilístico promovido por los Vinciguerras, Solo y Gaby coquetean con Victoria y Alexander para obtener información sobre Teller. Mientras tanto, Kuryakin obtiene pruebas de que los Vinciguerras han estado expuestos recientemente a la radiación, lo que indica que su arma está casi terminada.

Solo y Kuryakin unen sus fuerzas a regañadientes para irrumpir en un astillero de Vinciguerra, en el que encuentran restos de uranio. Tras activar accidentalmente la alarma, escapan al agua, pero encuentran el camino bloqueado. Durante una refriega con los guardias, Kuryakin casi se ahoga. Solo escapa, pero se sorprende volviendo para salvar a Kuryakin. Aunque una sospechosa Victoria los persigue con sus secuaces, Solo y Kuryakin consiguen pasar a sus propias habitaciones sin ser detectados. Victoria y Solo pasan la noche juntos. Al día siguiente, Gaby se reúne con Rudi y Alexander para discutir un trabajo, pero inesperadamente les delata a Kuryakin y Solo. Kuryakin escapa, pero Victoria droga y captura a Solo y lo lleva a un almacén cercano. Allí, Rudi, que se revela como un infame criminal de guerra nazi, tortura a Solo en una silla eléctrica. Solo es rescatado por Kuryakin, que tortura a Rudi. Rudi revela que el arma está escondida en una isla fortaleza donde Gaby se ha reunido con su padre; mientras Solo y Kuryakin discuten qué deben hacer con Rudi, la silla funciona mal y provoca un incendio que lo mata. Solo y Kuryakin viajan a la fortaleza.

Para proteger a Gaby, el Dr. Teller finge reanudar el trabajo en el arma, pero tiene la intención de sabotearla. Victoria se da cuenta rápidamente de este engaño y hace que Alexander encarcele a Gaby como incentivo. Victoria mata a Teller tan pronto como ha terminado el arma.

Mientras tanto, Solo y Kuryakin son abordados por Alexander Waverly, un agente de alto rango del MI6 que revela que Gaby es un agente encubierto bajo su empleo. Él y los miembros del Servicio Especial de Barcos ayudan a Solo y Kuryakin a infiltrarse en el complejo de los Vinciguerras. Mientras registran el complejo, Solo encuentra el reloj robado a Kuryakin en un guardia. Alexander Vinciguerra intenta entonces escapar con Gaby y la ojiva, pero es interceptado y asesinado. Solo recupera el disco con la investigación de Teller, pero se da cuenta de que la ojiva que Vinciguerra llevaba consigo era un misil secundario no nuclear. Victoria ha salido sin ser detectada en otro barco con la verdadera ojiva. Solo consigue ponerse en contacto con Victoria por radio y mantenerla en línea el tiempo suficiente para que Waverly la localice y lance un misil guiado, destruyendo el arma nuclear y el barco, llevándose aparentemente a Victoria con ellos.

Su comandante ordena a Kuryakin que mate a Solo y robe el disco. Furioso por la orden, pero amenazado con ser enviado a Siberia si fracasa, un Kuryakin destrozado se enfrenta a Solo en su habitación de hotel. Cuando Solo presenta el reloj robado por el padre de Kuryakin, éste admite cuál era su misión, sólo para que Solo le responda que lo sabía y que tenía las mismas órdenes. En cambio, comparten una copa en la terraza y queman el contenido del disco, para no dar ventaja a ninguno de sus países en la carrera armamentística. Al reunirse con Gaby y Waverly, les dicen que el trío ha sido reasignado a una nueva organización internacional bajo el mando de Waverly. Waverly les asigna una nueva misión en Estambul bajo un nuevo nombre en clave: U.N.C.L.E.