David Mulcahey (Jesse Plemons), un guionista de comedia en apuros, vuelve a su casa en Sacramento para cuidar de su madre Joanne (Molly Shannon), a la que se le ha diagnosticado un raro leiomiosarcoma. La película abarca un año y sigue a la familia Mulcahey mientras se enfrenta al diagnóstico de cáncer de Joanne.

De vuelta a la casa de su infancia, David se reúne con su conservador padre Norman (Bradley Whitford), y con sus dos hermanas pequeñas Alexandra (Maude Apatow) y Rebeccah (Madisen Beaty). Tiene una relación tensa con su padre, que todavía se niega a aceptar la sexualidad de David diez años después de que saliera del armario. Recientemente ha roto con su novio, Paul (Zach Woods).

Como no quiere disgustar a su madre, David le dice a la familia que siguen juntos. También se reencuentra con su amigo del instituto Gabe (John Early), y conoce al extravagante hermano adoptivo de Gabe, Justin (Josie Totah[a]). Mientras tanto, Joanne continúa con la quimioterapia, aunque odia el tratamiento y finalmente decide dejarlo cuando la quimio resulta ser ineficaz. Mientras habla con David sobre su decisión de dejarlo, Joanne se disculpa por su reacción inicial al salir del armario; él la perdona.

En julio, Joanne y la familia hacen un viaje a Nueva York para asistir al espectáculo de improvisación de David. Él conoce a un director artístico en el espectáculo, que le informa sobre un nuevo programa de la ABC que busca guionistas. Animado, David comienza a trabajar en un guión específico. Mientras tanto, tras consultar con Paul, lleva a la familia al apartamento de éste con el pretexto de que todavía tienen una relación; Norman se niega a entrar en el apartamento y se queda atrás. Esto consterna a David, que esperaba que hubiera empezado a aceptar mejor su sexualidad. David pasa la noche con Paul y acaban teniendo relaciones sexuales.

En octubre, la salud de Joanne se deteriora rápidamente y es ingresada en un hospicio. David se esfuerza por lidiar con su inminente muerte; mientras compra medicamentos para ella en una tienda, tiene una breve crisis delante de un empleado. Durante la misa, David se marcha enfadado al enterarse de que a otro escritor le han dado el puesto de ABC. Cuando Norman le sigue fuera de la iglesia, un enfurecido David revela su ruptura con Paul, señala la negativa de Norman a reconocer su sexualidad y se pregunta cómo será el futuro después de que Joanne fallezca. Le indica a su padre que cuando Joanne muera, Paul vendrá.

Una noche, Joanne se resbala accidentalmente en la ducha y es asistida por David. Comparten un pequeño momento, en el que Joanne le agradece que haya vuelto a Sacramento y le confía su futura muerte. Joanne revela que se ve a sí misma en cada uno de sus hijos, y le dice a David: "Cuando me eches de menos y quieras verme, sólo tienes que venir a casa y ver a tus hermanas". David promete entre lágrimas cuidar de Alexandra y Rebeccah y la abraza.

En diciembre, Joanne, rodeada de su familia, fallece en su lecho de muerte. Norman paga el billete de avión de Paul a Sacramento. La película termina con David reuniéndose con Norman, Alexandra y Rebeccah en un dormitorio, donde todos duermen.