En algún momento en el futuro, la Tierra se está quedando sin recursos, y la humanidad está en guerra por lo que queda. Se descubre un planeta lejano que es adecuado para la vida humana, por lo que se envía una nave que transporta a decenas de miles de personas para colonizarlo. Es un viaje largo, por lo que solo una pequeña parte de la tripulación se turna para mantenerse despierto para manejar la nave, mientras que el resto duerme.

Dos tripulantes, Bower (Ben Foster) y Peyton (Dennis Quaid) se despiertan con un caso de amnesia y se encuentran aislados del puente. Pronto descubren que la nave está infestada de monstruosidades humanoides. Después de algunas fallas cercanas y algunas exploraciones, Bower descubre que estos monstruos solían ser los pasajeros del barco, y también encuentra otros supervivientes que no han mutado, incluida una mujer (Nadia) que ayuda a Bower a encontrar y reactivar el núcleo de la nave.

Al final, Bower y Nadia se enfrentan a Peyton.

Resulta que Peyton no es realmente Peyton en absoluto, sino Gallo, que estaba con la tripulación despierta cuando recibieron noticias de que la Tierra había sido destruida. En ese momento, Gallo ya mostraba signos de una enfermedad psicológica asociada con viajes espaciales prolongados, llamada Pandorum.

El repentino trauma de escuchar las noticias, mezclado con el Pandorum, hizo que se volviera loco y matara a los otros miembros de la tripulación. Después de eso, decidió jugar a ser dios e intentar fortalecer a los humanos. Durante el viaje, a los pasajeros dormidos se les administró una droga que altera su cuerpo, permitiéndoles adaptarse a la atmósfera del nuevo planeta, sin embargo, Gallo aumentó la dosis en algunos de los pasajeros y luego los soltó. Esto les hizo luchar entre ellos por la supervivencia, canibalizar a otros pasajeros y finalmente mutar y adaptarse a la supervivencia en el barco.

Resulta que la nave ha llegado al planeta durante años, habiéndose hundido en el fondo de un lago, pero nadie lo sabe excepto Peyton / Gallo.

Se produce una pelea entre los tres, pensando que los mutantes están a punto de irrumpir en el puente, Bower abre fuego y hace que la nave se inunde, lo que obliga a la nave a realizar una expulsión de emergencia de todas las cámaras de hibernación.

Bower y Nadia escapan a su cápsula, y también son expulsados ​​a la superficie. Los mutantes presumiblemente se ahogan, pero los pasajeros dormidos flotan a la superficie a un lugar seguro.

La película termina con Bower y Nadia mirando el nuevo mundo a medida que surgen las otras cápsulas.