Cuando Sarah Marshall, una exitosa actriz de televisión, abandona a su novio, el compositor Peter Bretter (Jason Segel), se siente absolutamente destruido. Por consejo de su hermanastro Brian (Bill Hader), Peter realiza un viaje a Hawai... solo para estar en el mismo hotel que Sarah y su nuevo novio rockero, Aldous Snow (Russell Brand).

Sin embargo, una empleada del hotel, Rachel Jansen (Mila Kunis), se compadece de él y le ofrece una gran habitación casi sin pagar nada, ya que nadie puede permitírselo de todos modos, excepto los super ricos. A medida que continúa superando a Sarah, comienza a pasar más tiempo con Rachel, lo que está empezando a poner celosa a su ex. Además, finalmente logra que Sarah admita por qué ella rompió con él; A pesar de que todo era bueno, Sarah no podía sacar a Peter de su apatía. Ella intentó todo para hacerlo y él estaba demasiado despistado para darse cuenta.

Más tarde, después de una cena de ebriedad entre Peter, Rachel, Sarah y Aldous, Peter y Rachel regresan a su habitación y tienen relaciones sexuales. Sarah se enfada al escuchar sus gemidos, y obliga a Aldous a tener relaciones sexuales con ella para que pueda ganarle a Peter. Esto falla, y Sarah le dice que ella odia su música y Aldous confiesa que su filosofía de "amor libre" no es solo una teoría mientras dormía con la criada. Después del sexo, Peter le dice a Rachel que, aunque él se va pronto, se alegra de haberla conocido.

Al día siguiente, Aldous deja a Sarah para volver a Europa y Peter va a consolarla. Terminan besándose y casi tienen relaciones sexuales, pero Peter no puede tener una erección. Él toma esto como una epifanía, y deja a Sarah para siempre, diciéndole que le rompió el corazón en un millón de pedazos.

Peter va a buscar a Rachel para ser honesto, pero ella se enfada, le dice que se vaya y que no la llame. Regresa a Los Ángeles y finalmente consigue la inspiración para terminar su ópera rock Drácula Taste of Blood.

Vemos que en una actuación Rachel ha ido a ver a Peter. Ella va a su camerino más tarde, se reconcilian y se besan.

Justo cuando aparecen los créditos, vemos a Sarah Marshall en una promoción de NBC para un nuevo programa Animal Instincts.