Perdita Durango (Rosie Pérez) ha ido a México a esparcir las cenizas de su hermana muerta. Allí es recogida por el narcotraficante ladrón de bancos Romeo Dolorosa (Javier Bardem). Dolorosa había robado el banco para pagar su deuda con la prestamista "Catalina" (Demián Bichir). También se dedica a realizar estafas en las que se hace pasar por un sacerdote de la santería y descuartiza cadáveres mientras esnifa cocaína.

La última estafa de Romeo es trabajar para el gángster Sr. Santos (Don Stroud) transportando fetos humanos refrigerados a Las Vegas, donde se utilizarán para fabricar crema hidratante cosmética.

Perdita idea un plan para que capturen a un gringo y se lo coman como parte de las ceremonias de Romeo. Secuestran al estudiante universitario friki elegido al azar, Dwayne (Harley Cross), y a su novia Estelle (Aimee Graham). Primero, Perdita viola a Dwayne mientras Romeo viola a Estelle. Celebran una ceremonia para sacrificar a Estelle mientras obligan a Dwayne a mirar. Antes de que la chica pueda ser asesinada, el sacrificio es interrumpido por una banda de hombres liderada por Shorty Dee (Santiago Segura), un antiguo compañero de Romeo traicionado.

Romeo y Perdita escapan con Dwayne y Estelle aún cautivos. Los cuatro van a la reunión con la gente de Santos para recoger el camión cargado de fetos. Por desgracia, la entrega es interrumpida por el agente antidroga Woody Dumas (James Gandolfini). Los hombres de Santos son asesinados. Romeo escapa y conduce a Las Vegas con Dwayne, mientras Perdita le sigue con Estelle.

En el viaje, Romeo descubre que la casa de su abuela fue asaltada por algunos hombres de Catalina como castigo por la deuda impagada de Romeo. Romeo visita a Catalina en un club, fingiendo ofrecer a Estelle como pago. Cuando se queda a solas con Catalina, Romeo lo mata.

Romeo, Perdita, Dwayne y Estelle llegan finalmente a Las Vegas. Sin embargo, Dumas les ha seguido todo el camino. Además, la entrega se ha convertido en una trampa para Romeo; Santos está molesto por todas las muertes en la recogida, así que ha contratado al primo de Romeo, Reggie (Carlos Bardem), para que mate a Romeo.

Romeo y su ex-compañero de la marina, Doug, van a la entrega, avisados de la doble traición. Romeo deja a Perdita vigilando a los rehenes, pero el nerviosismo de Perdita la supera. Deja que Estelle y Dwayne se vayan para poder ver a su amante.

Reggie mata a Doug y Perdita llega justo a tiempo para ver cómo Reggie dispara a Romeo por la espalda, matándolo. Perdita dispara y mata a Reggie y luego huye mientras la policía irrumpe, liderada por Dumas, con la intención de arrestar a los hombres pero, en cambio, los encuentra a todos muertos.

Ahora, sola, Perdita recorre el Strip de Las Vegas llorando a Romeo.